Роль соматотропной функции гипофиза в реализации программы ЭКО и ПЭ

\Б.В.Леонов], К.А.Яворовская, Н.Д.Фанчен-ко, Р.Н.Щедрина, Н.В.Дмитриева

В последние годы в мировой и отечественной литературе все более пристальное внимание уделяется учас­тию вырабатываемого в передней доле гипофиза гормона ро­ста (ГР) в репродуктивной функции женщины. Учитывая то­пографическую близость в аденогипофизе расположения центров выработки гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и ГР, существуют данные, указывающие на прямое участие ГР в процессах ову­ляции и имплантации (Вихляева Е.М., 2000).

Вырабатываемый в передней доле гипофиза гормон роста или соматотропный гормон (СТГ), не яатяясь специфическим гормо­ном репродуктивной системы, тем не менее оказывает большое влияние на процессы репродукции. Известно, что как избыток, так и недостаток продукции СТГ может вызвать нарушения функции репродуктивной системы (Мельниченко ГА., 1999).

Доказательством отрицательного влияния гиперпродук­ции соматотропного гормона на функцию репродуктивной системы является тот факт, что лечение акромегалии и норма­лизация уровня СТГ в крови приводит к восстановлению функции репродуктивной системы, вплоть до полного вос­становления генеративной функции (Leonov B.V., 1998).

До сих пор в клинической практике при предварительном обследовании женщин, как правило, соматотропная функция гипофиза не оценивалась.

В исследованиях, проведенных в лаборатории клиничес­кой эмбриологии и лаборатории эндокринологии НЦ АГиП РАМ Н было установлено, что частота эндокринных наруше­ний у бесплодных супружеских пар в два раза больше, чем у практически здоровых людей (Abd El-Hamid M.W., 1988). При этом нарушение соматотропной функции гипофиза по типу гиперпродукции СТГ на сегодняшний день обнаружива­ется у 45% женщин, страдающих бесплодием и обратившихся с целью проведения метода ЭКО и ПЭ, тогда как в 1998 году эта цифра составляла 27,9%.

В последнее время в литературе появились сообщения об увеличении числа пациенток с так называемыми молчащими

Роль соматотропной функции гипофиза в реализации программы ЭКО и ПЭ 255

аденомами гипофиза. У таких пациенток с высоким уровнем ГР и верифицированной аденомой гипофиза по данным МРТ клиническая картина акромегалии практически отсут­ствует. Однако у данного контингента пациенток выявлена высокая частота нарушений функции репродуктивной сис­темы.

В связи с тем что не только выраженные формы наруше­ния продукции соматотропного гормона, но и субклиничес­кие формы этой патологии сопровождаются нарушениями функции репродуктивной системы, представляется актуаль­ным детальное изучение роли СТГ в реализации программы ЭКО и ПЭ у женщин, страдающих бесплодием, с целью их подготовки к программе и повышения эффективности ее ре­ализации.

СТГ секретируется в передней доле гипофиза соматотро-фами, которые составляют около 50% всех клеток аденогипо-физа и контролируется гормонами, секретируемыми гипота­ламусом, которые попадают в гипофиз через системы ворот­ных кровеносных сосудов.

Гормон роста представляет собой полипептид, состоящий из 1.91 аминокислоты. Он необходим для нормального роста, хотя действует преимущественно опосредованно за счет сти­муляции синтеза в печени инсулиноподобного фактора рос­та-1 (ИФР-1), известного также под названием соматоме-дин-С.

Метаболические эффекты ГР проявляются в усилении ли-полиза (кетогенное действие), повышении продукции глюко­зы печенью и снижении захвата глюкозы тканями (диабето-генное действие), а также повышении синтеза белка (анабо­лическое действие).

Влияние гормона роста на организм весьма многообразно. Положительно влияя на величину костной и мышечной тка­ни, ГР проявляет эффекты анаболического гормона посред­ством ИФР-1. Результаты недавних исследований, зафикси­ровавших высокое содержание ИФР-1 в желтом теле и эндо­метрии, начинают использоваться на практике при проведе­нии фертилизации женщин с гонадотропным гипогонадиз-мом in vivo, когда к лечению гонадотропинами добавляется терапия генно-инженерным ГР, что приводит к дозозависи-мому увеличению содержания гонадотропинов и наступле­нию беременности (Марова Е.И., 1999).

Необходимо отметить липолитический эффект ГР, резуль­татом которого является снижение объема жировой массы. Посредством ИФР-1 и ИФР-2 соматотропный гормон оказы-

Бесплодный брак

вает анаболические эффекты на рост и дифференцировку клеток, хондрогенез, линейный рост.

Являясь контринсулярным гормоном, ГР повышает уро­вень гликемии, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз.

Выделение гормона роста находится под сложным физио­логическим контролем, осуществляемым как двумя гипотала-мическими гормонами — гормоном, высвобождающим ГР (ГВГР, или СТГРГ), и гормоном, ингибирующим высвобож­дение ГР (соматостатин), так и другими гормонами.

В гипофизе соматомедин-С осуществляет отрицательную обратную связь, модулируя эффекты СТГРГ, а в гипоталамусе совместно с самим ГР он стимулирует выделение соматоста-тина.

Концентрация гормона роста в крови значительно колеб­лется в течение дня. Физиологическая секреция происходит в форме спорадических выбросов, длящихся 1—2 ч, преиму­щественно во время сна. Пиковые концентрации могут до­стигать 40 МЕ/л.

Импульсы секреции СТГ хорошо выражены в состоянии покоя, однако проявления активности в повседневной жиз­ни, такие как прием пищи, физические нагрузки, стресс, сон, а также падение концентрации глюкозы в крови, голодание могут оказывать модулирующее действие на характер секре­торного профиля гормона роста.

Кроме внешних факторов на секрецию СТГ влияет целый ряд внутренних факторов. Среди них стимулирующее дей­ствие оказывает увеличение концентрации аминокислот в крови, повышение плазменного инсулина, уровня кортизо-ла, тироксина и трийодтиронина. Половые стероиды стиму­лируют выработку ГР. Именно этим объясняется повышение уровня ГР при беременности. У женщин с поликистозом яич­ников, а также у пациенток, получающих терапию эстрогена­ми, уровень ГР повышен.

Глюкокортикоиды являются антагонистами СТГ. Как по­казал M.W.Abd El-Hamid (1988), большие дозы глюкокорти-коидов могут почти полностью затормозить его действие. В работе этого автора показано, что суточный ритм секреции СТГ так же, как и амплитуда его импульса и его дневной уро­вень, коррелирует с суточной динамикой изменения концен­трации эстрадиола в крови. Эти факты являются прямым до­казательством взаимодействия этих двух гормонов, а следова­тельно, и взаимодействия двух эндокринных функций — со-матотропной и репродуктивной. Корреляции суточного рит­ма секреции СТГ с тестостероном не обнаружено.

Роль соматотропной функции гипофиза в реализации программы ЭКО и ПЭ 257

Следует отметить, что наиболее достоверным критерием диагностики нарушений синтеза ГР является определение вырабатываемого в печени инсулиноподобного фактора рос­та - 1 (ИФР-1) — основного ростового фактора-посредника ГР в сыворотке крови. Это связано с тем, что концентрация ИФР-1 на протяжении суток остается относительно постоян­ной в отличие от импульсного колебания ГР.

При избыточной секреции гормона роста вследствие опу­холи гипофиза у детей развивается гигантизм, а у взрослых — акромегалия; недостаточность синтеза СТГ проявляется в ви­де задержки роста у детей, у взрослых клинически это состоя­ние обычно протекает бессимптомно.

По данным ряда авторов повышение уровня гормона рос­та в 95% случаев обусловлено наличием опухоли гипофиза — соматотропиномы. Достаточно редко встречается экстраги-пофизарная локализация опухоли. Менее 1% опухолей связа­но с повышением секреции соматотропин-рилизинг гормона (СТРГ) гипоталамусом.

Эктопированные опухоли, продуцирующие СТГРГ из ост-ровковых клеток поджелудочной железы, бронхов, желудоч­но-кишечного тракта, легких, составляют 2% (Марова Е.И., 1999).

Имеются единичные описания развития злокачественных опухолей — соматокарцином, хотя инвазивный рост сомато-тропином довольно частое явление. Необходимо обратить внимание на различия между понятиями «злокачествен­ность» и «инвазивность». Гипофизарная опухоль является злокачественной в тех случаях, когда обнаруживаются отда­ленные метастазы в органы и ткани. Сам факт инвазии не яв­ляется признаком злокачественной опухоли гипофиза (Маро­ва Е.И., 1999).

Опухоли гипофиза составляют приблизительно 10% внут­ричерепных опухолей и представляют собой одну из форм но­вообразований эндокринной системы у человека, вызываю­щих клиническую картину, проявляющуюся в основном синд­ромами гипер- или гипосекреции тех или иных гормонов пере­дней доли гипофиза или симптомами, связанными с непосред­ственным воздействием массы самой опухоли на окружающие структуры гипоталамо-гипофизарной области. Недиагности-рованные при жизни аденомы гипофиза распространены более широко и обнаруживаются в 11-23% всех аутопсий. Опухоли гипофиза, как правило, доброкачественные. Признаки локаль­ной инвазии опухоли выявляются при патоморфологическом исследовании в 42% случаев (Shellock EG., 1994).

Бесплодный брак

С внедрением в клиническую практику метода компью­терной томографии качество лучевой диагностики стало принципиально иным, поскольку появилась возможность рентгеновскими методами увидеть мягкотканные образова­ния в нетрадиционной для рентгенологии поперечной плос­кости (Марова Е.И., 1990).

В настоящее время практически повсеместно используют­ся томографы III и IV поколений, оснащенные программами спирального сканирования. Точность диагностики повыша­ется благодаря использованию для усиления изображения внутривенного введения рентгеноконтрастных препаратов (Марова Е.И., 1999).

Если в 70—80-е годы большинство исследователей приво­дило данные о возможности визуализации опухолей селляр-ной области в 30—65% случаев, верифицированных затем оперативно или при аутопсии, то в последнее десятилетие ис­пользование современных компьютерных томографов и усо­вершенствованных методик контрастного усиления изобра­жения позволило повысить качество диагностики до 72—90% (ElsterA.D., 1993).

Наиболее распространенная рентгенологическая класси­фикация аденом гипофиза базируется на определении их раз­меров: микроаденомы — это новообразования до 1 см в диа­метре, макроаденомы — опухоли более 1 см.

Особенно внимательно следует относиться к ранним рент­генологическим симптомам микроаденомы гипофиза. Таки­ми симптомами являются: 1) локальный остеопороз спинки турецкого седла; 2) тотальный остеопороз стенок турецкого седла с сохранением нормальной структуры костей свода че­репа; 3) истончение стенок турецкого седла; 4) истончение и выпрямление передних или задних клиновидных отростков.

Соматотропиномы находятся на втором месте по частоте опухолевого поражения гипофиза (20—25% по отношению ко всем аденомам). Примерно в 80% случаев диагностируются аденомы с эндопараселлярным распространением. Для сома-тотропином наиболее характерен инфраселлярный рост по направлению к основной пазухе клиновидной кости. Суп-раселлярная экспансия СТГ-продуцирующих аденом и хиаз-мальный синдром встречают реже, чем при пролактиномах или «неактивных» аденомах.

Соматотропиномы с супраселлярным ростом встречаются примерно в 40% наблюдений (Мельниченко Г.А., 1999).

Однако в ряде случаев даже КТ с применением контраст­ного вещества не дает четкой информации о наличии адено-

Роль соматотропной функции гипофиза в реализации программы ЭКО и ПЭ 259

мы, характере ее распространения. В этих случаях оптималь­ным методом диагностики является магнитно-резонансная то­мография (МРТ).

В последние годы МРТ приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. Получение срезов толщиной 2—3 мм в любой плоскости, отсутствие арте­фактов от костных структур основания черепа дает возмож­ность по характеру сигнала от аденогипофиза судить не толь­ко о наличии аденомы, но и ее внутренней структуре (крово­излияния, кисты и т.д.); при этом четко визуализируется во­ронка гипофиза и прилежащие структуры, таких как пере­крест зрительных нервов и кавернозные синусы (Ку-шель Ю.В., 1993)

Возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальной, аксиальной и фронтальной) позволяет получить дополнительную ин­формацию об анатомо-топографических особенностях и из­менениях селлярной области, более точно определить сте­пень вовлечения в процесс параселлярных структур. Отсут­ствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценно для динамического на­блюдения за опухолями гипофиза на фоне проведения лече­ния.

Таким образом, учитывая тот факт, что гиперпродукция СТГ встречается у пациенток программы ЭКО и ПЭ доста­точно часто при отсутствии специфических жалоб, нам пред­ставляются актуальными детальное исследование роли гор­мона роста в реализации программы ЭКО и ПЭ, разработка алгоритма обследования таких пациенток, схем подготовки и стимуляции суперовуляции, динамического контроля для повышения безопасности реализации программы.

С этой целью нами было обследовано 2200 женщин актив­ного репродуктивного возраста, обратившихся в Центр для лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, из них 336 женщин были обследованы более детально. В данную группу вошли пациентки с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, мужья которых имели фертильную сперму. Кровь для иссле­дования забирали из локтевой вены, утром (до 11ч) натощак, в горизонтальном положении. Уровень гормонов оценивался в раннюю фолликулиновую фазу цикла, учитывая физиоло­гическое повышение уровня СТГ в периовуляторный период и фазу расцвета желтого тела.

Бесплодный брак

Уровень СТГ оценивался с помощью хемилюминесцент-ного метода, используя автоматический анализатор «Immu-lite» и реактивы фирмы «DPC» (США).

При анализе полученных результатов были использованы рабочие нормативы концентрации СТГ в крови в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла для женщин ре­продуктивного возраста — 0,2—7,0 мМЕ/л.

Повышенный уровень гормона роста у пациенток про­граммы ЭКО и ПЭ не был связан с приемом фармакологиче­ских препаратов (в том числе гормональных), способных по­влиять на продукцию СТГ, так как предварительное обследо­вание женщин проводилось перед началом программы до ис­пользования каких-либо гормональных и негормональных препаратов.

Доля пациенток с повышенным уровнем соматотропина в крови составила 45,5%. Интервал колебания уровня СТГ у них составил от 7 до 90 мМЕ/л. Число пациенток с концен­трацией гормона выше 10 и выше 20 мМЕ/л примерно одина­ково и составляет 35%. Уровень гормона до 10 мМЕ/л отме­чен у 24% женщин. Доля пациенток с концентрацией гормо­на выше 50 мМЕ/л составляет 6%. Одновременное повыше­ние уровня ПРЛ и СТГ наблюдалось у 6% женщин.

336 пациенток с гиперпродукцией СТГ и ПРЛ вне зависи­мости от степени повышения были обследованы с использо­ванием ЯМР-томографии.

На основании этих исследований наличие микроаденомы гипофиза было установлено у 22% пациенток с повышенным уровнем пролактина. Причем пациентки разделились поров­ну между теми, кто имел только повышенный уровень про­лактина (44,5%), и теми, кто имел наряду с повышенным уровнем пролактина и повышенный уровень СТГ (55,5%).

У пациенток с повышенным уровнем СТГ в крови микро­аденома на основании результатов ЯМР-томографии была ус­тановлена в 28% случаев. При этом 85,7% пациенток имели только повышенный уровень СТГ и 14,3% одновременно по­вышенный уровень СТГ и ПРЛ.

Таким образом, частота выявления микроаденом гипофи­за у пациенток с повышенным уровнем ПРЛ и СТГ практиче­ски одинакова. В то же время доля пациенток с повышенным уровнем СТГ почти в 4 раза выше, чем с повышенной кон­центрацией пролактина в крови. В группе пациенток с повы­шенным уровнем ПРЛ и СТГ при анализе корреляции нали­чия микроаденомы с продуцируемыми ею гормонами карти­на значительно различается. У женщин с повышенным уров-

Роль соматотропной функции гипофиза в реализации программы ЭКО и ПЭ 261

нем только СТГ в 85,7% случаев выявляется микроаденома; в то время как у пациенток с одновременно повышенным уровнем СТГ и ПРИ микроаденомы обнаруживаются в 6 раз реже (14,3%). Частота выявления макроаденом у пациенток с одновременно повышенным уровнем ПРЛ и СТГ практиче­ски одинакова и составляет соответственно 8,7 и 9,0%.

Конечным результатом улучшения параметров фоллику-логенеза, увеличения жизнеспособности эмбрионов и интен­сификации их дробления при адекватной коррекции повы­шенного уровня СТГ является повышение конечной эффек­тивности программы ЭКО и ПЭ в 3—3,5 раза. Особого инте­реса заслуживает высокий процент наступления спонтанных беременностей на фоне коррекции (без использования вспо­могательных репродуктивных технологий).

Таким образом, частота выявления гиперпролактинемии у бесплодных пациенток программы ЭКО и ПЭ не выходит значительно за пределы таковой у популяции здоровых лю­дей, в то время как повышенный уровень СТГ у них обнару­живается значительно чаще и составляет почти половину об­следуемых. Особый интерес представляет тот факт, что эти женщины не обнаруживают каких-либо клинических прояв­лений акромегалии, а менструальный цикл у большинства из них регулярный.

Полученные нами факты не представляются уникальны­ми, так как в литературе последних лет имеются сообщения о выявлении так называемых молчащих (без клинических проявлений) микроаденом, которые, однако, сопровождают­ся нарушениями репродуктивной и генеративной функции (SauterD., 1991).

Следует отметить, что наиболее достоверным критерием диагностики нарушений синтеза ГР является определение вырабатываемого в печени инсулиноподобного фактора рос­та — 1 (ИФР-1) - основного ростового фактора-посредника ГР в сыворотке крови. Это связано с тем, что концентрация ИФР-1 на протяжении суток остается относительно постоян­ной в отличие от импульсного колебания ГР.

Для безопасности программы ЭКО и ПЭ решение вопроса о природе обнаруженного нами явления — имеем ли мы дело с начальными этапами развивающейся патологии (акромега­лии) или с самостоятельным синдромом, формирующимся на фоне повышения уровня ГР и приводящим к нарушению ре­продуктивной функции, — представляется чрезвычайно акту­альным, так как при реализации программы используются большие дозы различных гормональных препаратов, не ин-

Бесплодный брак

дифферентных для соматотропной функции гипофиза. Кро­ме того, основным риском программы ЭКО и ПЭ является синдром гиперстимуляции яичников, который сопровожда­ется еще более резким повышением уровня ГР.

На сегодняшний день мы не можем ответить на вопрос о природе повышенного уровня ГР у значительной доли жен­щин программы ЭКО и ПЭ. Однако, учитывая все вышеска­занное нами, был разработан алгоритм обследования, кор­рекции, индивидуального подбора схем стимуляции супер­овуляции, мониторинга процесса стимуляции и периода пос­ле переноса эмбриона в матку.

Результаты реализации разработанного нами алгоритма свидетельствуют как о влиянии выявленных при предвари­тельном обследовании повышенного уровня ГР на репродук­тивную и генеративную функции пациенток программы ЭКО и ПЭ, так и на реальное повышение конечной эффективнос­ти программы.

Представленная работа имела своей целью привлечь вни­мание клиницистов к необходимости предварительной оцен­ки соматотропной функции гипофиза при обследовании бес­плодных женщин. Введение в практику предлагаемого нами алгоритма позволило повысить эффективность программы ЭКО и ПЭ, получить высокий процент спонтанных беремен­ностей и подойти к решению вопроса о природе повышенно­го уровня ГР у женщин программы ЭКО и ПЭ.

4 репродуктивное здоровье