Регуляция клеточного цикла

Мейоз

Мейоз (от греч. meiosis – уменьшение) – способ деления клеток, в результате которого происходит редукция (уменьшение) числа хромосом и переход клеток из диплоидного состояния в гаплоидное. Мейоз приводит к образованию половых клеток и занимает два клеточных цикла при отсутствии синтеза ДНК во втором мейотическом делении. Кроме того, при мейозе происходит обмен участками между гомологичными хромосомами, получивший название кроссинговера.

Известно несколько разновидностей мейоза. При зиготном типе мейоза (характерном для аскомицетов, базимицетов, некоторых водорослей, споровиков и др.) в жизненном цикле преобладает гаплоидная фаза, две гаметы сливаются и образуют зиготу с диплоидным набором хромосом. В таком виде диплоидная зигота (покоящаяся спора) приступает к мейозу, дважды делиться, и образуется четыре гаплоидные клетки, которые продолжают размножаться.

Споровый тип мейоза встречается у высших растений, клетки которых имеют диплоидный набор хромосом. В органах размножения растений, образовавшиеся после мейоза гаплоидные клетки еще несколько раз делятся. Гаметный тип мейоза происходит во время созревания гамет – предшественников зрелых половых клеток. Он встречается у многоклеточных животных, среди некоторых низших растений.

Клетки развивающегося организма имеют два пути развития и их разделяют на две группы: соматические – из которых будут образовываться клетки всех тканей и органов, и герминативные, дающие начало половым клеткам.

Выделение герминативных клеток (гоноцитов) происходит на ранних стадиях эмбрионального развития (рис. 334). Так, у человека первичные половые клетки (гонобласты) появляются на 3-ей неделе эмбрионального развития в стенке желточного мешка в каудальном отделе эмбриона.

Все клетки в развивающемся организма диплоидны. Они увеличиваются в числе путем обычного митоза, повторяя все стадии обычного клеточного цикла, где происходит чередование уровней количества ДНК и хромосом на клетку:

2n (2c) ® S-период® 4n (4c) ® 2 клетки 2n (2c) и т.д.

Однако при половом созревании особей этот обычный ход смены событий меняется. Герминативные клетки превращаются в гониальные (оогонии – женские и сперматогонии – мужские клетки – предшественники), и они вступают в процесс мейоза. При этом как для женских, так и для мужских клеток наступает первый цикл мейоза. На этой и следующей стадии половые клетки получили название сперматоцитов и ооцитов (I и II порядка).

После вступления в I цикл созревания сперматоциты и ооциты I порядков синтезируют ДНК и её количество в S-периоде удваивается. На этом основании после S-периода эти клетки являются тетраплоидными. Затем после короткого G2-периода наступает профаза I мейотического деления, которая имеет свои особенности.

Особенности профазы I мейотического деления. Профаза 1 мейотического деления занимает большой отрезок времени (от суток до годов), состоит из таких структурно-функциональных фаз как лептотена, зиготена, пахитена, диплотена и диакинез. В течение профазы период происходит объединение, конъюгация, гомологичных (родительских) удвоенных в результате репликации хроматид, при этом образуются т.н. тетрады или хромосомные комплексы, состоящие из четырех хроматид (удвоенные материнские и удвоенные отцовские), соединенные вместе с помощью синаптонемного комплекса. В это же время происходит обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом (но не между сестринскими хроматидами одного гомолога) – кроссинговер. Кроме того, во время конъюгации и обмена происходит синтез примерно 1,5% хромосомной ДНК.

В профазе I мейотического деления увеличивается объем ростущих ооцитов, в которых накапливаются запасные вещества, необходимые на ранних стадиях развития зародыша.

Профаза отличается длительностью по времени, необходимого для её прохождения. Обычная соматическая профаза длится 0,5-1,5 часа. Мейотическая профаза сперматоцита I порядка у человека длится 24 дня (плюс еще около двух месяцев до полного созревания сперматозоида). В женских половых клетках у человека профаза I ооцитов начинается на 3-ем месяце внутриутробного развития и может продолжаться до 50-летнего возраста женщины. При этом у человека происходит постепенная гибель заложенных ооцитов: у 3-х месячного эмбриона их около7х106 клеток, к рождению ребенка их остается около 2х106, к половому созреванию – 3х105, всего же созревает (овулируют) примерно 5х102 ооцитов.

Другой особенностью профазы I меойза является то, что в отличие от обычного митоза, хромосомы способны к синтезу РНК, частичному синтезу ДНК и претерпевают ряд структурных перестроек, то есть не находятся в состоянии функционального покоя, а участвуют в целом ряде событий.

Стадии профазы I мейотического деления. Вся профаза I мейотического деления состоит из нескольких стадий: лептотена – стадия тонких нитей (хромосом), зиготена – стадия сливающихся (объединяющихся, конъюгирующих) нитей, пахитена – стадия толстых нитей, диплотена – стадия двойных нитей, диакинез – стадия расходящихся нитей (рис. 335).

Из всех стадий профазы I самой длительной является стадия пахитены, которая может занимать до 50% времени.

Так, у человека при спермиогенезе стадии лептотены с зиготеной занимают 6,5 сут, пахатина- 15, диплотена и диакинез – 0,8; у мыши лептотена с зиготеной длятся около 3 суток, пахитена – 7 суток, диплотена с диакинезом – около 2 суток.

Продолжительность деления клеток в процессе мейоза по сравнению с обычным митозом длительнее. Это особенно наглядно видно при созревании женских половых клеток у животных, у которых яйцеклетки могут останавливаться в развитии на несколько месяцев и даже лет в стадии диплотены профазы I-го мейотического деления.

У растения традесканции весь мейоз занимает около 5 сут, из которых на профазу I-го деления приходится 4 сут, но встречаются виды, у которых мейоз и митозом проходят с одинаковой скоростью.

Лептотена, или стадия тонких нитей, морфологически напоминает раннюю профазу митоза, но отличается более крупным ядром и очень тонкими хромосомами (рис. 335а).

Длина каждой мейотической хромосомы на ранних стадиях мейоза в 10-100 раз больше длины соответствующих митотических хромосом. Вследствие этого мейотические хромосомы примерно в 30 раз менее компактны, чем хромосомы в метафазе митоза. В лептотене хромосомы удвоены, но сестринские хроматиды в них далеко не всегда удается различить (так же как в хромосомах в ранней профазе митоза). Таким образом, в лептотене содержится диплоидное количество (2n) сдвоенных сестринских хроматид, общее количество последних, как и при митозе, равно 4n вследствие редупликации в S-периоде.

В лептотене расположение хромосом повторяет телофазную поляризацию ядра. При этом у некоторых животных хромосомы образуют так называемую фигуру «букета» - дугообразно изогнутые сближенные хромосомы, связанные своими теломерами с ядерной оболочкой, а у некоторых растений в конце лептотены хромосомы собираются в клубок (синезис).

Кроме этог для лептотены характерным является появление на тонких хромосомах сгустков хроматина – хромомеров, располагающихся по всей длине хромосомы и нанизанных в виде бусинок. Число, размер и расположение таких хромомерных участков характерны для каждой хромосомы, что позволяет составлять морфологические карты хромосом и использовать их в цитологическом анализе. Число хромомеров различно у разных объектов: всего у тритона на 12 хромосомах их 2,5 тыс., у сверчка – около 200, у риса на 24 хромосомы – 645.

В лептотене гомологичные хромосомы начинают сближение теломерными участками. В этих местах образуется тяж белковой природы, синаптонемный комплекс, который в зиготене связывает гомологичные удвоенные хроматиды по всей их длине.

В стадии зиготены происходит конъюгация гомологичных хромосом (синапсис). При этом гомологичные хромосомы (двойные после S-периода) сближаются и образуют биваленты (рис. 336) – парные соединения удвоенных гомологичных хромосом, т.е. каждый бивалент состоит из четырех хроматид. Число бивалентов на ядро равно гаплоидному числу хромосом.

Далее было установлено, что в профазе мейоза на зиготенной стадии синтезируется небольшое (0,3% от всей ДНК клетки) количество специфической ДНК, получившей название zДНК. У лилейных zДНК обогащена Г-Ц парами, состоит из уникальных последовательностей нуклеотидов. Эта ДНК распределена небольшими участками по всей длине хромосом лилии. При обычном митотическом цикле она синтезируется одновременно с основной массой ДНК, но при мейозе – только в зиготенной стадии. При подавлении с помощью ингибиторов синтеза zДНК конъюгация хромосом прекращается. На этом основании считают, что синтез zДНК необходим для образования стабильных связей, необходимых для закрепления хромосом одна вдоль другой. Затем эти связи поддерживаются синаптонемным комплексом (рис. 337). Объединение гомологов начинается в теломерах и центромерах. В этих местах, а позднее и в других по всей длине соединяющихся хромосом происходит сближение осевых тяжей на расстояние около 100 нм, между ними образуются связки, которые формируют полные структуры синаптонемного комплекса. По мере сближения и связывания гомологов комплекс растет подобно тому, как две ленты застежки «молния» объединяются в одну. В конце зиготены все гомологи тесно объединяются синаптонемным комплексом (рис. 338).

Синаптонемный комплекс (СК) встречается у всех представителей эукариот, обладающих половым процессом. Он имеется у простейших, водорослей, низших и высших грибов, у высших растений и у животных. По своему строению СК имеет вид трехслойной ленты, состоящей из двух боковых тяжей (толщиной 30-60 нм) и центрального осевого элемента (толщиной 10-40 нм). Боковые тяжи отстоят друг от друга на 60-120 нм, общая ширина комплекса 160-240 нм (рис. 339). Материал хромосом располагается снаружи от боковых тяжей. Каждый боковой тяж связан с петлями двух сестринских хроматид одного гомолога. Большая часть ДНК хроматид не связана с СК, и лишь менее 5% геномной ДНК входит в его состав, прочно ассоциируясь с белками СК. В состав этой ДНК входят уникальные и умеренно повторяющиеся последовательности нуклеотидов. Белковый состав СК сложен, он состоит более чем из 10 их видов с молекулярными массами от 26 до 190 кДа.

Полное сближение бивалентов и их скрепление с помощью СК происходит на стадии пахитены.

Пахитена называется стадией толстых нитей благодаря полной конъюгации гомологов профазных хромосом увеличившихся в толщине. Число пахитенных хромосом гаплоидно (1n), так как они состоят из двух объединившихся гомологов, каждый из которых состоит из двух сестринских хроматид. Следовательно, на стадии пахитены количество ДНК равно 4c, а число хроматид - 4n.

На стадии пахитены происходит характерный для мейоза кроссинговер или взаимный обмен идентичными участками по длине гомологических хромосом. Генетическим следствием кроссинговера является рекомбинация сцепленных генов.

Процесс объединения и обмена между ДНК несестринских хроматид гомологов происходит следующим образом. По длине хромосомы разбросаны участки повторяющихся последовательностей ДНК, которые при разрывах с помощью специальных ферментов легко могут образовать гибридные молекулы. Сшивание и восстановление целостности молекул с помощью специальных репаративных ферментов приводит к включению предшественников в ДНК на стадии пахитены. По всей вероятности, в этом процессе принимает участие т.н. рекомбинационный узелок – большой белковый ансамбль величиной около 90 нм. Он располагается в синаптонемном комплексе между гомологичными хромосомами, его расположение совпадает с местами хиазм, где происходит кроссинговер. В конечном результате в мейозе после второго деления произойдет не только образование гамет с гаплоидным числом хромосом, но в каждой гамете могут быть хромосомы иных свойств, чем в исходных клетках.

Было установлено, что в пахитене происходит синтез небольшого количества ДНК (1% от генома), состоящей из повторяющихся последовательностей нуклеотидов. Во время этого синтеза происходит восстановление утраченных ДНК.

В пахитенной стадии наблюдается активация транскрипции хромосом. В женских половых клетках происходит амплификация рибосомных генов, приводящая к появлению дополнительных ядрышек. На этой же стадии активируются некоторые хромомеры и изменяется структура хромосом, которые приобретают вид «ершиков» для чистки посуды. Особенно отчетливо эти изменения видны на стадии диплотены.

Диплотена – стадия двойных нитей (рис. 339). На этой стадии мейоза гомологи в зоне центромер начинают отталкиваться друг от друга. При этом пары сестринских хроматид каждой гомологичной хромосомы остаются соединенными между собой в центромерных зонах и по всей длине. По мере отталкивания хромосом в бивалентах хорошо видны хиазмы – места перекреста и сцепления хромосом, в которых сохраняется структура синаптонемального комплекса; в разошедшихся районах он исчезает. Расположение хиазм различно у разных видов на разных хромосомах. Длинные хромосомы имеют больше хиазм, чем короткие, самые короткие могут иметь одну хиазму на бивалент. Если имеется одна точка контакта, то бивалент приобретает вид креста, если две – то вид петли или ряда петель, если хиазм больше двух (рис. 340).

В диплотенной стадии происходит укорачивание и конденсация хромосом, в результате чего отчетливо выявляется их 4-нитчатая структура. Зоны хиазм или участков перекреста образуют только две хроматиды из четырех – по одной от каждого гомолога (рис. 341).

На стадии диплотены хромосомы приобретают вид «ершиков» для чистки посуды (см. рис. 104) окруженных петлистой нитчатой структурой имеющей вид войлока.

Петли представляют собой деконденсированные участки активного, функционирующего хроматина. Характерным является то, что они содержат большие количества РНК, которая здесь же и синтезируется. Эта РНК относится по своим характеристикам к информационной.

Наличием активных хромосом в диплотене отличается мейоз от митоза, в котором, начиная с профазы, полностью прекращается синтез РНК. Активация транскрипции в пахитене и особенно в диплотене совпадает с ростом половых клеток ооцитов интенсивно синтезирующих и запасающих белки, необходимые для обеспечения ранних стадий развития зародыша. Для этого происходит синтез огромного количества рибосом на амплифицированных ядрышках и информационной РНК на боковых петлях хромосом.

Для диакинез характерно уменьшение числа хиазм, укорочение бивалентов, потеря ядрышек. Биваленты приобретают более компактную форму. Хромосомы теряют связи с ядерной оболочкой. Диакинез является стадией переходной к собственно делению клетки.

В метафазе I деления мейоза биваленты выстраиваются (как и полагается для метафазы) в экваториальной плоскости веретена.

В анафазе I деления расходятся гомологичные хромосомы, состоящие из двух сестринских хроматид (рис. 342). Из чего следует, что при анафазе по разным клеткам расходятся аллельные гены, располагающиеся в разных гомологах. Распределение же гомологов по клеткам совершается случайно, так что происходит смешение, перекомбинация хромосом из разных пар. Новые хромосомные наборы содержат по 2с количества ДНК и по 2n числа хроматид, ибо каждая хромосома в паре гомологов состоит из двух хроматид. Ещё не произошло редукции числа хромосом (хроматид), но в два раза уменьшились генетической разнородности, так как в каждом хромосомном наборе нет аллельных генов.

Вслед за телофазой I деления следует короткая интерфаза, в которой не происходит синтеза ДНК, и клетки приступают к следующему делению, которое по морфологи и последовательности не отличается от митотического деления: парные сестринские хроматиды, связанные в центромерных участках, проходят профазу и метафазу; в анафазе они разъединяются и расходятся по одной в дочерние клетки. Таким образом, при II мейотическом делении клетки с 2с количеством ДНК и 2n числом хроматид, разделившись дают начало двум клеткам с гаплоидным содержанием ДНК и хромосом. В отношении числа хроматид, II деление мейоза является редукционным. Но термин «редукционный» имеет и общегенетический смысл, относящийся к расщеплению аллелей, и в этом смысле редукционным является I деление мейоза, когда в клетки попадает по одной из аллелей (рис. 343).

В результате всего процесса мейоза после двух делений из одной клетки образуются четыре гаплоидных, каждая из которых отличается по своей генетической конституции (рис. 344).

Как во время митоза, так и при расхождении хромосом в I и II делении мейоза происходит случайное распределение хромосом по дочерним клеткам. Это и создает генетическое разнообразие в возникающих гаплоидных половых клетках.

Завершение мейоза для мужских и женских гоноцитов различное. При мейозе сперматогониев возникают 4 одинаковых по размеру сперматоцита, которые затем дифференцируются в сперматозоиды.

При мейозе оогоний после первого деления созревания (I мейотическое деление) от большого ооцита отделяется мелкая клетка – направительное тельце. После II деления от ооцита отделяется второе направительное тельце, а первое также делится. Поэтому возникают четыре клетки: крупная зрелая яйцеклетка и три мелких направительных тельца, которые быстро дегенерируют.

Клеточный цикл представляет собой однонаправленный процесс, в котором клетка последовательно проходит разные его периоды, без их пропуска или возврата к предыдущим стадиям. Вступив в клеточный цикл, клетка его заканчивает синтезом ДНК и делением клетки (рис. 345).

Клетки могут выходить из цикла и переходить в стадию покоя, или в G0-стадию. В многоклеточных организмах многие клетки теряют способность к пролиферации, к размножению, теряют способность переходить из стадии покоя в первую стадию пролиферации, в G1-стадию, которая начинает путь клетки к ее делению. К таким клеткам относятся нейроны, кардиомиоциты, клетки хрусталика и многие другие. Существуют также органы с редко делящимися клетками, например, клетки печени. Быстро размножающиеся клетки взрослых организмов, такие как кроветворные, или базальные клетки эпидермиса и тонкой кишки могут входить в клеточный цикл каждые 12-36 часов. Самые короткие клеточные циклы, около 30 мин, наблюдаются при быстром дроблении яиц низших организмов (иглокожие, земноводные). В экспериментальных условиях короткий (20 час) клеточный цикл имеют многие линии клеточных культур.

Фактор стимуляции митоза. Расшифровка регуляции процессов клеточного деления началась активно изучаться в 70е годы прошлого века, когда были найдены методы слияния разных клеток или методы получения гетерокарионов (о них см. главу 2).

Оказалось, что в цитоплазме митотической клетки есть фактор (или факторы), стимулирующие митоз (ФСМ или MPF – mitosis promoting factor). Этот фактор вызывает не только конденсацию хромосом, но и приводит к распаду ядерной оболочки, т.е. переводит интерфазную клетку, даже без синтеза ДНК, в митотическое состояние (конечно, дальше появления конденсированных хромосом развитие митоза не идет).

Параллельно с этими наблюдениями были проведены эксперименты на созревающих и дробящихся яйцеклетках лягушек X.laevis (рис. 346).

Было найдено, что в ооците на стадии метафазы II деления в цитоплазме существует фактор (или факторы), стимулирующие созревание яйцеклетки (ФСС или MPF – maturation promoting factor).

Фактор, стимулирующий митоз и фактор, стимулирующий созревание ооцитов – одно и тоже, он был выделен и охарактеризован. Это гетеродимерный комплекс, состоящий из белка циклина (см. ниже) и зависимой от циклина протеинкиназы (Cyclin dependent kinase – Сdk), фермента, относящегося к фосфорилазам, который модифицирует белки, перенося фосфатную группу от АТФ на аминокислоты серин и треонин. Следовательно, MPF состоит из двух субъединиц: каталитической (Сdk) и регуляторной (циклин) (рис. 348).

Циклины постоянно синтезируется в течение эмбрионального клеточного цикла и резко разрушается при вступлении в анафазу. Подобный митотический циклин В был обнаружен у всех эукариот.

По мере прохождения каждого цикла происходит сначала нарастание циклина В в интерфазе параллельно возрастанию активности ФСМ(MPF). В митозе после анафазы количество циклина В и активность ФСМ(MPF) падают, т.е. происходит циклическое изменение двух параметров (рис. 349). По мере возрастания уровня ФСМ (MPF) при повышении активности Сdk происходит конденсация хромосом за счет фосфорилирования конденсинов и гистона Н1, распад ядерной оболочки при фосфорилировании ламинов, образование веретена деления, т.е. все атрибуты митотического аппарата.

В системе ФСМ (MPF) только циклин В синтезируется в интерфазе и деградирует в анафазе. В то время как второй компонент, а именно протеинкиназа Сdk существует долгое время и активируется при появлении циклина В.

Деградация циклина В в анафазе происходит с помощью сложных белковых протеолитических комплексов – протеосом. Кроме этого, в начальных этапах деградации циклина участвует белковый комплекс АРС (комплекс стимулирующий анафазу), который не только подготавливает циклин к деградации, но и вызывает деградацию когезинов, удерживающих хроматиды друг с другом вплоть до анафазы.

Общая схема регуляции митотического циклина В и MPF в циклирующих клетках может быть представлена на рис 350.

Регуляция клеточного цикла у млекопитающих. У млекопитающих в реализации всего клеточного цикла участвуют 9 различных циклинов и 7 разных Сdk (рис. 351). Для вхождения клеток в цикл из состояния покоя, из G0-стадии существует множество факторов роста, побуждающих клетки к размножению. Они могут быт собственными продуктами данных клеток (аутокринная стимуляция) или других соседних (паракринная стимуляция), или даже клеток других органов (гормональная стимуляция). Так, например, фактор роста из тромбоцитов (PDGF) стимулирует пролиферацию клеток соединительной ткани, эпидермальный ФР (EGF) стимулирует размножение многих типов клеток, работает как сигнальный белок при эмбриональном развитии; ФР нервов (NGF) вызывает рост отдельных типов нейронов; эритропоэтин вызывает пролиферацию предшественников эритроцитов и т.д.

Факторы роста связываются на поверхности клеток со своими рецепторами и передают сигнал через вторичные мессенджеры (например, цАМФ) на систему внутриклеточного каскада протеинкиназ (фосфорилаз), связанных с запуском клеточного цикла. Сначала активируются гены раннего ответа, белки которых индуцируют транскрипцию генов отложенного ответа, некоторые из них сами являются факторами транскрипции, а также индуцируют синтез некоторых циклинов и cdk, которые отсутствовали в G0-периоде.

Так, вначале синтезируются белки Сdk и циклины, характерные для G1-стадии, затем для S-фазы и потом для митоза (рис. 352). В G1-стадии комплекс Сdk-циклин (G1- CDK) фосфорилирует факторы транскрипции, необходимые для активации экспрессии генов, ответственных за образование синтетического комплекса S-CDK, который после образования инактивируется специальным ингибитором. В конце G1-периода комплекс G1 - CDK фосфорилирует этот ингибитор, который отделяется от комплекса S-CDK, тем самым его активируя. При этом в первоначальном комплексе G1--CDK циклин деградирует. Активированный S-CDK комплекс индуцирует S-фазу, фосфорилируя белки регуляторного участка ДНК, связанных с точками начала репликации. После этого циклин в этом комплексе также деградирует. После активации S-периода происходит репликация ДНК. Во время S-периода и в начале G2-периода происходит синтез нового, митотического комплекса, М-CDK, определяющего вхождение клетки в митоз. Однако до окончания синтеза ДНК он находится в неактивном состоянии и активируется путем дефосфорилирования. После активации этого комплекса, он участвует в фосфорилировании белков хроматина, что приводит к конденсации хромосом, белков ламины, которые деполимеризуются, и при этом разрушается ядерная оболочка, фосфорилирует ряд белков, ассоциированных с микротрубочками при образовании веретена деления. После ассоциации микротрубочек с хромосомами происходит активация АРС (комплекс стимуляции анафазы), деградация когезинов, вслед за чем наступает анафаза, и активация протеолиза митотических циклинов. После расхождения хромосом и цитотомии в раннем G1-периоде следующего цикла новые комплексы G1-СDK фосфорилируют АРС, инактивируя их, что способствует впоследствии накоплению митотических циклинов.

Контрольные точки клеточного цикла необходимы для определения завершения его каждой фазы. Остановка клеточного цикла происходит при повреждении ДНК в G1-периоде, при неполной репликации ДНК в S-фазе, при повреждении ДНК в G2-периоде, и при нарушении связи веретена деления с хромосомами.

Одним из контрольных пунктов в клеточном цикле является собственно митоз, который не переходит в анафазу при неправильной сборке веретена и при отсутствии полных связей микротрубочек с кинетохорами. В этом случае не происходит активации АРС-комплекса, не происходит деградации когезинов, соединяющих сестринские хроматиды, и деградации митотических циклинов, что необходимо для перехода в анафазу.

Повреждения ДНК препятствуют вхождению клеток в S-период или в митоз. Если эти повреждения не катастрофические и могут быть восстановлены за счет репаративного синтеза ДНК, то блок клеточного цикла снимается, и цикл доходит до своего завершения. Если же повреждения ДНК значительные, то каким-то образом происходит стабилизация и накопление белка р53, концентрация которого в норме очень низкая из-за его нестабильности. Белок р53 является одним из факторов транскрипции, который стимулирует синтез белка р21, являющегося ингибитором комплекса CDK-циклин. Это приводит к тому, что клеточный цикл останавливается на стадии G1 или G2. При блоке в G1–периоде клетка с повреждением ДНК не вступает в S-фазу, так как это могло бы привести к появлению мутантных клеток, среди которых могут быть и опухолевые клетки. Блокада в G2-периоде также предотвращает процесс митоза клеток с повреждениями ДНК. Такие клетки, с блокированным клеточным циклом, в дальнейшем погибают путем апоптоза, программированной клеточной гибели (рис. 353).