Болезнь Марфана

Болезнь Марфана - наследственное заболевание соединительной ткани, преимущественно связанное с нарушением метаболизма коллагена. Первичный дефект обмена не установлен. Для заболевания характерна комбинация признаков поражения костно-суставной, сердечно-сосудистой систем и органа зрения. Больные - высокого роста, астенического телосложения, череп долихоцефалической формы, голубые склеры, «птичий» профиль лица; выражены прогнатизм, диастема, высокое «готическое» небо, большие уши, длинные тонкие конечности, длинные паукообразные пальцы (арахнодактилия), воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, лордоз, кифоз или кифосколиоз, слабость связочного аппарата, разболтанность суставов, иногда пахово-мошоночные грыжи, плоскостопие. Снижение зрения обнаруживается уже в детском возрасте и обусловлено подвывихом хрусталика, близорукостью. Отмечаются аномальное строение среднего слоя стенки аорты, преимущественно в ее проксимальном отделе, осложняющееся развитием дилатации аорты или расслаивающей аневризмы, пороки сердца.

Основные неврологические проявления возникают как осложнение сердечно-сосудистых расстройств. Они включают эмболические инфаркты мозга, значительно реже - субарахноидальные кровоизлияния вследствие разрыва аневризм церебральных сосудов.

Диагноз основывается на наличии характерной комбинации симптомов. Большое значение имеет семейный анамнез. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические признаки даже в пределах одной семьи весьма вариабельны. Отсутствие указаний на наличие синдрома Марфана у родителей больного может быть обусловлено слабой выраженностью клинических признаков заболевания либо возникновением новой мутации. Определенная роль в диагностике принадлежит биохимическим исследованиям: для синдрома характерна гипероксипролинурия, связанная с нарушением обмена коллагена при нормальном содержании в моче основных аминокислот.

Лечение симптоматическое.

Митохондриальные болезни.

Вследствие мутации митохондриальных или ядерных генов нарушается функционирование дыхательных цепей митохондрий, страдает процесс окислительного фосфорилирования.

Классификация митохондриальных болезней (De Vivo D. 1993):

I. Врожденные

1. Дефекты ядерной ДНК: дефекты транспортных субстратов, дефекты субстратов утилизации, дефекты ферментов цикла Кребса, нарушения окислительного фосфорилирования, нарушения в дыхательной цепи, дефекты импортации белков

2. Дефекты митохондриальной ДНК: спорадические р-мутации, точечные мутации структурных генов (mit-мутации), точечные мутации синтетических генов (syn-мутации)

3. Межгеномные дефекты

II. Приобретенные

1. токсины

2. лекарственные препараты

3. старение

Клиническая картина определяется степенью нарушения окислительного фосфорилирования. Основные симптомы митохондриальных болезней связаны с поражением нервной системы, что обусловлено высокой потребностью нервной ткани в энергии. Характерно раннее начало, прогрессирующее течение и вовлечение многих систем. Со стороны ЦНС отмечаются задержка психомоторного развития, деменция, атаксия, миоклонус-эпилепсия, поражения двигательной сферы. Поражаются также сердце (кардиомиопатия, нарушение проводимости) и орган зрения (наружная офтальмоплегия, птоз, атрофия зрительных нервов, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки).

Кроме этого, могут выявляться дополнительные клинические признаки, отражающие вовлечение:

· мышечной системы - миопатический синдром со слабостью и атрофиями мышц, снижением тонуса, болями, непереносимостью физической нагрузки

· печени – увеличение размеров и недостаточность функции

· почек – фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия

· эндокринной системы – задержка роста, костного возраста, гипогликемия

· слуха – нейросенсорная глухота

· желудочно-кишечного тракта – рвота, диарея

Диагностика основывается на обнаружении в мышечном биоптате «рваных красных мышечных волокон» (миофибриллы) и недостаточности ферментов дыхательной цепи митохондрий. В крови определяется метаболический ацидоз, увеличение отношения пируват/лактат более 20, гиперкетонемия. В моче определяется гиперэкскреция метаболитов цикла Кребса.

Основные принципы лечения при митохондриальных болезнях включают:

· дополнительное введение кофакторов, участвующих в энзимных реакциях энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, карнитин)

· назначение препаратов, способных осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи (Q₁₀, витамины К₁ и К₃, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, цитохром С)

· повышение активности некоторых ферментов энергетического обмена (дихлорацетат, 2-хлорпропионат)

· предупреждение кислородно-радикального повреждения митохондриальных мембран (аскорбиновая кислота, витамин Е)

· симптоматическое лечение

· жирная диета (без карбонгидратов).

Нарушения биогенеза пероксисом.

Пероксисомы - это органеллы, содержащие ферменты, использующие кислород для окисления различных субстратов с образованием перекиси водорода. Пероксисомы не имеют своей ДНК. Пероксисомам приписываются анаболическая и катаболическая функции, нарушение которых ведет к нарушению синтеза плазминогенов. Последние являются глицеролипидами, локализующимися на клеточных мембранах, особенно в нервной ткани, и участвующими в активации тромбоцитов, удалении свободных радикалов, желчных кислот и т.д. Наиболее часто в неврологической практике из данной группы заболеваний встречается Х-сцепленная адренолейкодистрофия, остальные периксисомные болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Для пероксисомных болезней характерна генетическая гетерогенность.

Общими клиническими симптомами пероксисомных болезней являются энцефалопатия, ретинопатия или катаракта и нейросенсорное снижение слуха.

Диагностика пероксисомных болезней основана на анализе комплекса следующих показателей: черепно-лицевые аномалии, неврологические симптомы (мышечная гипотония, судороги, задержка психомоторного развития с ранних месяцев), патология органов зрения (нарушение пигментации сетчатки, бледность дисков зрительных нервов), изменения печени (увеличение размеров, фиброз, нарушение функции), аномалии скелета (укорочение конечностей за счет проксимальных отделов). Сочетание 2-х из указанных признаков служит показанием для биохимического исследования.

При биохимическом исследовании определяют уровень жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в плазме и в эритроцитах, почечную экскрецию средне-цепочечных дикарбоновых кислот, активность каталазы и ее цитозольной фракции в фибробластах, активность фитановой кислоты в сыворотке крови и моче, уровень плазминогенов в эритроцитах, фибробластах или лейкоцитах, содержание тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот в крови, концентрацию пипеколовой кислоты в плазме крови и в моче.

Общие лабораторные данные: накопление метаболитов желчных кислот, жирных кислот с длинной цепью, выраженное нарушение синтеза плазминогенов. Могут отмечаться повышение уровня трансаминаз, связанного билирубина и некоторых факторов свертывания крови, гиперхолестеринемия

Лечение пероксисомных болезней вызывает серьезные трудности и в основном симптоматическое.