Понятие о биодоступности лекарственных средств. Влияние лекарственной формы на биодоступность. Период полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Факторы, влияющие на биодоступность:

1. Доза лекарственного вещества.

2. Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).

3. Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Период полуэлиминации выражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества и зависит от обоих этих параметров. Время полуэлиминации препарата (t1/2) зависит как от объема его распределения (Vd), так и от клиренса препарата (Cl). Изменения связывания препарата с белками могут влиять как на объем распределения, так и на клиренс препарата, иногда в совершенно противоположных направлениях.

Объемом распределения - условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови.

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше - лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Если объем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.

 

10.ПОНЯТИЕ О ДОЗЕ. КЛАССИФИКАЦИЯ ДОЗ ПО ЭФФЕКТУ И ПЕРИОДИЧНОСТИ НАЗНАЧЕ­НИЯ. ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ (ПРИМЕРЫ), ЗНАЧЕНИЕ.

Доза - количество вводимого в организм лекарственного средства, которое вызывает фармакологический эффект, выраженное весовым, объемным способом или в единицах биологической активности.

Классификация доз по эффекту

Терапевтическая - Лечебная доза - вызывает в организме физиологические изменения, оказывает лечебный эффект. Минимальная (min.) – дает минимальные лечебные проявления (пороговая доза). Средняя (med.) – стандартная доза, которая дает выраженный терапевтический эффект у большинства животных. Максимальная (max.) – высшая доза, ДВР, ДВС, предел терапевтического действия ЛВ.        

Токсическая - Отравляющая доза - обусловливает признаки отравления, приводит к появлению токсических эффектов 

Летальная - Смертельная доза - от действия которой наступает смерть. DL5– (min.) – вызывает гибель 10% животных; DL50- (media) - вызывает гибель 50% животных; DL100 - (abs.) - вызывает гибель 100% животных.

Классификация доз по периодичности назначения

Разовая - 1) Полная – доза на одномоментный прием. 2) Дробная – уменьшен-ная полная доза, разде-ленная на отдельные порции. 3) Ударная – доза, пре-вышающая последую-щие в 2 раза.      

Суточная - Количество лекарст-венного средства (доза), применяемое больным за день/сутки.

Курсовая - Доза лекарственного вещества, необходимая для проведения всего курса лечения.

Цикловая - Доза лекарственного средства, назначаемая с перерывами (Диакарб - 3 дня прием препарата, следующие 3 дня – перерыв).

Широта терапевтического действия - диапазон между minтерапевтической (действующей) иminтоксической дозой препарата. Чем больше ШТД ЛВ, тем легче дозировать ЛВ, тем оно безопасней. ШТД – признак безопасности препарата. ШТД эфира = 140-200мг%. ШТД хлороформа = 40-55мг%.

 

11.ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМА, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ НЕОБХОДИМОСТЬ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ. ВРЕДНЫЕ ПРИВЫЧКИ (КУРЕНИЕ, ЗЛОУПОТ­РЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЕМ), МЕНЯЮЩИЕ ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ.

Влияние возраста и пола человека. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, наименьшее время достижения максимальной концентрации лекарства, для старых - более высокое значение периодов полувыведения лекарств.

При назначении лекарств детям необходимо помнить, что у детей до полутора лет биодоступность лекарств, принятых внутрь лишь немного отличается от таковой у взрослых. Однако всасывание происходит очень медленно. В результате в плазме крови создаются небольшие концентрации, часто недостаточны для достижения терапевтического эффекта.

С давних времен замечены различия в действии лекарств, обусловленные полом. Время пребывания лекарства в организме женщин значительно больше, чем у мужчин, соответственно и уровень концентрации лекарственных веществ в крови женщин выше. Считается, что это связано с относительно большим содержанием «инертной» жировой ткани у женщин, которая играет роль депо.

Влияние алкоголя. Отрицательно влияет на проявление терапевтического эффекта многих лекарств и является причиной появления опасных осложнений. Непосредственно на биодоступность влияют следующие факторы:

• Изменение проницаемости гистогематические барьеров вследствие нарушения текучести липидных мембран при их взаимодействии с этанолом.

• Изменение структуры и функции клеточных мембран, нарушению проникновения лекарственных веществ через биомембраны.

• Изменение структуры и функции ферментов (Na +-K +-АТФазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриальной электрон-транспортной цепи).

• Повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке.

• Переключение системы микросомальной неспецифической ферментативной оксидазные окисляет системы печени на окисление этанола, в результате чего происходит снижение степени окисления других эндогенных и экзогенных лигандов.

• Индукция ферментов печени и, как следствие, изменение скорости и уровня биотрансформации лекарственных веществ.

Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидный мембраны клеток, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще больше увеличивает всасывание лекарств. Будучи сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных препаратов в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелым интоксикации при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств; антидепрессантов; инсулина; нитроглицерина.

Алкоголь усиливает действие антикоагулянтов (ацетилсалициловой кислоты, дикумарин). Он настолько усиливает их действие, может возникнуть обильное кровотечение и кровоизлияния во внутренние органы и мозг.

Алкоголь многонаправленного влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающей действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, в результате чего может развиться диабетическая кома.

Особенно недопустимо применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокоительных, снотворных, противосудорожных, а также транквилизаторов (диазепама, оксазепамом), антигистаминных препаратов и др.

Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтное средств, несовместим с противосудорожными средствами.

Влияние курения. На действие лекарственных препаратов могут влиять вещества, поступающие в организм при курении. Никотин, как Н-холиномиметики приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушение функции ЦНС. Стимуляция мозгового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, играющего роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетин, пропранолола, теофиллина, ноксирон, аминазина, диазепама вследствие чего их эффективность снижается. Курение снижает терапевтический эффект дексаметазона, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов - производных кумарина.

 

ОСОБЕННОСТИ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА. ВСАСЫВАНИЕ ЛС В ЖКТ У НОВОРОЖДЕН. И ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ С УЧЕТОМ ЗНАЧЕНИЯ РН ЖЕЛУД. СОКА, РАЗМЕРА ПОР МЕЖДУ КЛЕТКАМИ КИШЕЧНОГО ЭПИТЕЛИЯ, ТЕМПА ПРОЦЕССОВ ПАССИВ ДИФФ И ИНТЕНСИВНОСТИ АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА ЛС. ПРИНЦИПЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛС ДЛЯ ДЕТЕЙ, ВАРИАНТЫ РАСЧЕТА ДОЗ.

Врач-педиатр должен рационально оценивать как преимущества, так и опасности медикаментозного лечения. У детей могут возникнуть побочные реакции на лекарство, не проявляющиеся у взрослых. Необходимо учитывать особенности нервно-психического статуса ребенка, так как дети по-особому реагируют на боль, горький вкус медикаментов, склонны ко многим аллергическим реакциям, судорожным состояниям и др. В связи с этим врач-педиатр должен знать закономерности формирования фармакологического эффекта в разные возрастные периоды, специфику фармакодинамики и фармакокинетики лекарств в детском возрасте, возможные осложнения фармакотерапии в условиях растущего организма.

В период адаптации новорожденных к условиям внеутробного существования значительно снижается уровень глюкозы, повышается концентрация свободных жирных кислот и глицерина в крови, интенсифицируются процессы гликонеогенеза. У новорожденных по сравнению с детьми старших возрастных групп слабее гуморальный и клеточный иммунитет, несовершенны барьерные механизмы, что способствует распространению и генерализации инфекции, а также проявлению многих негативных эффектов лекарственных веществ. Резкие рефлекторные ответы возникают у детей при действии на кожу лекарственных веществ, обладающих раздражающим эффектом. Способность организма новорожденного удерживать катехоламины в везикулах низка, активность МАО в подавляющем большинстве тканей значительно меньше, чем у взрослых, и поэтому в крови новорожденных и детей раннего возраста концентрация катехоламинов гораздо выше, чем у взрослых. В период постнатального развития постепенно формируются механизмы синтеза, захвата, депонирования и инактивации катехоламинов; этот процесс заканчивается к 6—8 годам жизни ребенка. Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих ЛВ), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что усиливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожденные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными таблицами. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.