Задания для контроля результатов усвоения

 

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

1. всасывание 2. распределение 3. взаимодействие со специфическими рецепторами 4. фармакологические эффекты 5. выведение из организма 6. биотрансформацию 7. депонирование

2. Энтеральные пути введения лекарственных средств:

1. внутрь 2. сублингвально 3. под кожу 4. трансбуккально 5. в двенадцатиперстную кишку 6. ректально 7. в мышцу

3.Всасывание липофильных и большинства гидрофильных лекарственных веществ в тонком кишечнике осуществляется путем:

1. фильтрации 2. активного транспорта 3. пассивной диффузии 4. пиноцитоза 5. облегченной диффузии.

4.К процессам коньюгации относятся:

1. гидролиз 2. ацетилирование 3. глюкуронирование 4. метилирование 5. окисление

5. Выделение большинства лекарственных средств и продуктов их биотрансформации из организма осуществляется преимущественно:

1. через почки 2. через кишечный тракт 3. через кожу 4. через легкие

 

Фармакодинамика

Фармакодинамика — совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, и механизмов их развития.

Изменения организма (его функций, свойств, структуры) на уровне систем органов, отдельных органов, клеток или их частей называются фармакологическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармакологическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-химическими событиями.

 

Факторами, определяющими совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, является химическая структура вещества и его концентрация в месте взаимодействия. Так как лекарственные вещества находятся в организме в виде молекул, то последовательность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является следующей:

1. Начало, причина последующих фармакологических эффектов, есть взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (цитоплазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и т.п.) изменяет их функции.

3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (например, миокардиоцитов).

4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (например, сердца).

5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем органов (например, сердечно-сосудистой).

6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.

ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический ("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодействуют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль) и лишь равномерно распределяются (растворяются) в этой фазе и изменяют ее свойства. Например, плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давление плазмы крови. ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возможность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается структурным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарностью, аффинитетом) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных.

Функционально значимые молекулы организма, с которыми взаимодействуют молекулы ЛВ, представлены, в основном, белковыми макромолекулами, к которым относят ферменты, ионные каналы, мембранные и цитоплазматические рецепторы, транспортеры, белки цитоскелета. Ферменты – катализаторы биохимических реакций. ЛВ могут повышать или снижать активность ферментов. Например, парацетамол угнетает активность циклооксигеназы, превращающей арахидоновую кислоту в простагландины. Ионные каналы – трансмембранные белки, обеспечивающие перемещение ионов через мембраны по градиенту концентраций. Одна группа каналов – потенциалозависимые (п/з) – переходят в проводящее состояние при уменьшении разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностью мембран (деполяризации). Другая группа каналов – хемоуправляемые – переходят в проводящее состояние после связывания с ионным каналом какого-то биорегулятора (медиатора, гормона, посредника). ЛВ могут облегчать или затруднять открытие (активацию) канала, фиксировать канал в непроводящем (инактивированном) состоянии, либо проникать в ион-проводящую пору и препятствовать перемещению ионов. Например, новокаин на 30 – 40 мин фиксирует п/з натриевый канал в непроводящем состоянии и вызывает прекращение деятельности чувствительных нервов. Амлодипин «закрывает» ион-проводящую пору п/з кальциевого канала, уменьшает поступление Са2+ в клетки сердца и угнетает его работу. Рецепторы – белки мембран или цитоплазмы, которые среди множества молекул «узнают» связываются со своей сигнальной молекулой (медиатор, гормон, биорегулятор). После связывания сигнальной молекулы изменяется форма (конформация) рецептора и запускаются процессы трансдукции (передачи сигнала), которые изменяют функции клетки. Одна группа рецепторов – метаботропные - через регуляторный связывающий ГТФ белок (G-белок) активируют «впаянный» в мембрану клетки фермент - аденилатциклазу или фосфолипазу С, что ведет к образованию вторичных посредников цАМФ, инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ) или диацилглицерина (ДАГ). При повышении концентрации в цитоплазме клетки вторичных посредников растет активность протеинкиназ (А, С, СаМ-зависимой), которые переносят остаток фосфорной кислоты (~РО3) на гидроксил серина или треонина в структуре ферментов, ионных каналов, транспортеров и др. и изменяют их активность. В результате изменяются обменные процессы в клетке (метаботропные) и ее функции. Другая группа рецепторов – ионотропные или канальные – являются хемоуправляемыми ионными каналами. После связывания с сигнальной молекулой открывается ион-проводящая пора рецептора, возникает трансмембранный ток катионов или анионов, в результате чего трансмембранный потенциал клетки уменьшается (деполяризация, возбуждение), либо увеличивается (гиперполяризация, торможение. ЛВ подобно сигнальным молекулам (ацетилхолину, норадреналину, гормонам и др.) могут активировать рецепторы; такие ЛВ называют миметиками (холиномиметики, адреномиметики и т. п.). Другая группа ЛВ препятствуют взаимодействию рецептора с сигнальной молекулой (блокируют рецептор); эту группу ЛВ называют блокаторами. Транспортеры в определенном смысле являются антиподами ионных каналов, поскольку обеспечивают трансмембранный транспорт ионов и метаболитов против градиента концентраций. Однако для этого требуется энергия, источником которой являются либо АТФ, либо градиент концентрации ионов (Na, Ca) или метаболитов. ЛВ могут усиливать или угнетать работу транспортеров. Например, октадин угнетает пресинаптический транспортер медиатора норадреналина и ослабляет влияние симпатических нервов на органы. Белки цитоскелета обеспечивают поддержание и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, экзо- и эндоцитоз, движение клетки как целого, активный внутриклеточный транспорт и клеточное деление. Основные элементы цитоскелета – актиновые филаменты, более толстые промежуточные филаменты и микротрубочки, состоящие из димерного белка альфа – и бета-тубулина. Филаменты и микротрубочки служат «рельсами» по которым перемещаются молекулярные моторы миозин-подобные белки кинезин и динезин, переносящие заключенные в пузырьки (везикулы) комплексы веществ. Вызывающие деполимеризацию микротрубочек колхицин и винбластин нарушают митоз (деление) клеток и могут использоваться для лечения опухолей.

 

Фармакологические эффекты (действия) ЛВ можно характеризовать многими параметрами.

1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты.

2. Качественными, по виду изменяемых функций: обезболивающий эффект, гипотензивный, снотворный и т.д.

3. Количествеными, абсолютными или относительными величинами изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD₅₀ соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у 50 % исследуемых.

4. Локализацией проявлений. Действие может возникать в месте введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид действия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным (системным), т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания (резорбции) ЛВ. ЛВ, обладающие местным действием, могутвызываать эффекты, развивающиеся по механизму рефлекса, т. е. активация чувствительных нервов – изменение функций ЦНС – через управляющие нервы изменение функции исполнительных органов. Этот вид действия называется рефлекторным.

5. По функциональной направленности – ЛВ могут повышать функции органов сверх нормы – возбуждающее действие; снижать их ниже нормы – угнетающее действие; полностью прекращать функционирование органа – парализующее действие; восстанавливать до нормы исходно повышенные или пониженные функции органов – соответственно седативное или тонизирующее действие.

6. По практическому значению различают главные и побочные эффекты в связи с тем, что любое ЛВ вызывает несколько эффектов. Главный эффект – изменения, необходимые для лечения данного заболевания; другие сопутствующие главному эффекту считают побочными. Какой эффект будет главным определяется болезнью. ЛВ хингамин губительно действует на возбудителя малярии и угнетает иммунные реакции. Поэтому первый эффект будет главным при малярии, а второй – при аутоиммунных заболеваниях.

7. По механизму развития различают прямое и косвенное действие. О прямом действии на данный орган мы говорим в том случае, если ЛВ влияет на его клетки. Если же ЛВ не действует на клетки данного органа, но влияет на другой орган, который связан с первым нервными или гуморальными связями и меняет его деятельность – это действие косвенное.