Занятие № 3. Тема: Общая фармакология (аспекты фармакокинетики и фармакодинамики)

    Тема “Общая фармакология” включает в себя несколько подтем: “Виды действия лекарственных веществ”, “Фармакокинетика”, “Пути введения лекарственных веществ”, “Принципы рационального энтерального введения лекарственных веществ”, “Дозирование лекарственных веществ”, “Явления при повторном введении лекарственных веществ”, “Виды отрицательного действия лекарственных веществ”.

    Мотивационная характеристика темы: для проведения успешной фармакотерапии важно выбрать правильный путь введения лекарственных веществ (ЛВ). С этим будет связана и скорость развития эффекта и его сила. Фармакокинетика (ФК) - раздел фармакологии, изучающий механизмы и скорость движения ЛВ в организме. Это судьба лекарственного вещества от его попадания в организм до выведения. Фармакокинетика рассматривает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции вещества. Для обеспечения эффективного и безопасного применения ЛВ необходимо знать закономерности их движения в организме у каждого больного: изменения в ЖКТ, всасывание в кровь, распределение в крови, органах и тканях, выведение. Эти закономерности можно установить только на основе знаний ФК ЛВ. Знание факторов, влияющих на ФК ЛВ, позволяет прогнозировать степень и продолжительность положительных эффектов и возможность коррекции отрицательных эффектов, что способствует осуществлению эффективной и безопасной терапии. Учение о дозировании ЛВ - составная часть фармакотерапии. После установления диагноза и выбора соответствующего лекарственного средства (ЛС) необходимо обратить серьезное внимание при определении режима дозирования, от которого во многом зависит успех лечения.

    Чаще всего при лечении основного и сопутствующих заболеваний врач применяет два и более ЛС, поэтому очень важно правильно решить вопрос о возможных осложнениях при комбинированном действии ЛВ. При лечении больного необходимо свести к минимуму побочные отрицательные действия препарата. Студенты должны знать об отрицательных эффектах ЛВ и способах их коррекции.

Фармакокинетикой лекарств называют совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, в тканевой жидкости или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (биофазе).

К фармакокинетическим процессам относятся:

а) всасывание

б) распределение

в) элиминация

Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. Оно обеспечивается такими процессами как диффузия (основной способ всасывания в большинстве случаев, движущей силой которого есть градиент концентраций), фильтрация, активный транспорт, иногда пиноцитоз. Скорость и полнота всасывания ЛВ зависит от их растворимости и путей введения. Лучше всасываются липофильные вещества, хуже гидрофильные неполярные (типа глюкозы, сахарозы) и совсем плохо всасываются гидрофильные распадающиеся на ионы вещества (типа натрия или калия хлориды). Пути введения подразделяют на энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя ЖКТ). Энтеральные пути – внутрь и через прямую кишку; парэнтеральные – через дыхательные пути (ингаляционно), через неповрежденную кожу и слизистые (трансдермально, сублингвально, интравагинально), а также инъекционные пути (внутривенный, внутримышечный, подкожный). Вводимые энтерально, ЛВ всасываются относительно медленно (20-60 мин). ЛВ, являющиеся газами, летучими жидкостями или используемые в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно. ЛВ в этом случае попадает в общий кровоток через 1-2 мин. ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин.) после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства, поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Скорость всасывания ЛВ, инъецируемых в виде водных, масляных растворов или суспензий будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае. Следовательно, скорость развития действия лекарств определяется всасыванием, но не только.

Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровотока) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства, внутрь клеток). Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидростатического давления и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм),). Белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают многие ЛВ до 5 % - 90 % и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не поступают в межклеточные пространства органов и тканей. В некоторых органах (ЦНС, глаз) имеются специализированные барьеры – гематоэнцефалический, гематоофтальмический, которые препятствуют распределению лекарств. Распределение ухудшается при снижении АД (коллапс, шок), но возрастает уменьшении концентрации белков в крови из-за усиления фильтрации и уменьшения связывания. Таким образом, и распределение влияет на скорость развития действия лекарств.

Элиминация — удаление ЛВ из организма осуществляется двумя способами: биотрансформацией и выведением их из организма.

Биотрансформация химически модифицирует ЛВ, превращая их в другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток, особенно печени, так как гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулума, мембраны которого содержат разнообразные (микросомальные) ферменты, в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450. ЛВ могут элиминировать уже в процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистемная элиминация). Например, при оральном введении ЛВ, всасываясь в желудке и кишечнике, поступают с кровью через систему воротной вены в печень и частично трансформируются еще до поступления в системный (артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения"). Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гидролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюгатов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ претерпевают оба вида трансформации, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов. Количество ферментов, осуществляющих биотрансформацию, не является постоянным. Индукция ферментов®ускоренный метаболизм ЛВ®необычно слабая фармакологическая реакция®отсутствие или снижение эффекта. Индукторы – фенобарбитал, этанол, карбамазепин и др. При длительном применении этих веществ количество и/или активность ферментов их метаболизма возрастает, что приводит к ускорению биотрансформации и уменьшению периода их «полужизни». В результате действие веществ ослабевает и со временем может потребоваться изменение их дозировок.

репрессия (ингибиция) ферментов®замедленный метаболизм ЛВ®необычно резкая фармакологическая реакция®возрастание токсичности ЛС. Ингибиторы – тетрациклин, циметидин и др.

ферментопатия: синтез аномальных ферментов или блок их синтеза®извращение метаболизма ЛС®извращение чувствительности и реактивности организма®возникновение патологических реакций (идиосинкразии, толерантности, несовместимости). Характер и скорость метаболизма ЛС зависят от экспрессии генов, кодирующих ферменты и их кофакторы. Активность тех или иных генов влияет на дозировку и частоту приема определенного вещества. Например, в зависимости от уровня экспрессии и активности ацетилаз у человека различают «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. То же справедливо и для случаев недостаточности псевдохолинэстераз, определяющих клиренс ацетилхолина.

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, органические кислоты или основания, выделяются почками путем активной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (антибиотики пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молекулярной массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Летучие вещества, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка или кишечника.

Период полувыведения («полужизни») (Т_1/2) – время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%. В молодом и пожилом возрасте период «полужизни» ЛВ может увеличиваться. У детей, особенно новорожденных, почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее, чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой фильтрации, а также печеночный метаболизм, также снижается. От периода «полужизни» зависят интервалы между приемами ЛВ. Изменяя интервалы между введением вещества в соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы от ЛВ. Клиренс = Скорость элиминации вещества/Концентрация вещества в плазме. Период полувыведения («полужизни») (Т_1/2) – время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%. В молодом и пожилом возрасте период «полужизни» ЛВ может увеличиваться. У детей, особенно новорожденных, почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее, чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой фильтрации, а также печеночный метаболизм, также снижается. От периода «полужизни» зависят интервалы между приемами ЛВ. Изменяя интервалы между введением вещества в соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы от ЛВ. Клиренс = Скорость элиминации вещества/Концентрация вещества в плазме.