Задания для контроля результатов усвоения

1. Какой процесс инициирует вызываемое адреналином повышение системного артериального давления?

1.Усиление работы сердца. 2.Повышение внутриклеточной концентрации Са2+ в цитоплазме миоцитов сосудов. 3.Сужение просвета сосудов. 4.Активация рецепторов. 5.Возбуждение ЦНС.

2.Пилокарпин повышает концентрацию вторичного посредника ИТФ в цитоплазме миоцитов кишечника в результате взаимодействия с:

1.Ферментами. 2.Ионотропными рецепторами. 3.Метаботропными связанными с G-белками рецепторами. 4. Транспортерами. 5.Белками цитоскелета.

Атропин вызывает несколько эффектов. Какой из них будет главным для лечения спазма кишечника?

1.Уменьшение секреции желудочного сока. 2.Расслабление кишечника. 3.Стимуляция работы сердца. 4.Угнетение ЦНС. 5.Расширение бронхов.

Эналаприл у больного гипертонической болезнью снизил системное артериальное давление от 180/95 до нормы 120/75 мм рт. столба. Какое это действие?

1.Седативное. 2.Возбуждающее. 3. Угнетающее. 4.Парализующее. 5.Тонизирующее.

Гидрокортизон образуется в надпочечниках; его образование и высвобождение в кровь усиливается гормоном гипофиза кортикотропином. Какое действие на надпочечник оказывает препарат кортикотропин для инъекций, повышающий уровень гидрокортизона в крови?

1.Прямое. 2.Местное. 3.Рефлекторное. 4.Угнетающее. 5.Косвенное.

 

    Занятие № 4. Тема: Факторы, влияющие на действие лекарств

 

Доза — количество ЛВ, предназначенное для введения, введенное или поступившее в организм. Может выражаться в весовых (граммах), объемных (миллилитрах, каплях) или условных единицах действия (ЕД). Поскольку ПФР и величина фармакологического эффекта зависит от концентрации ЛВ в биофазе, то эффект зависит от массы тела. Для нивелирования этого фактора дозу можно выражать в расчете на единицу массы тела

Если бы ЛВ не подвергалось предсистемной элиминации и полностью достигало биофазы, зависимость между дозой и эффектом совпадали бы с зависимостью между концентрацией в биофазе и эффектом, т.е. графически выражалась бы прямоугольной гиперболой, с прекращением роста эффекта при "занятии" веществом всех однотипных функционально значимых молекул в клетке. Однако зависимость между дозой и эффектом может быть параболической. Например, гликозиды наперстянки с их высокой способностью адсорбироваться на белках плазмы, будут мало изменять функцию сердца (силу и частоту сокращений) при увеличении дозы до тех пор, пока не насытятся белки крови, но после этого уже небольшое увеличение дозы приведет к значительному возрастанию эффекта (параболическая зависимость). Для ЛВ "фазового действия" нередко наблюдается прямо пропорциональная зависимость эффекта от дозы. Наиболее часто встречающаяся реальная зависимость между дозой и эффектом - есть некоторая промежуточная между крайними формами. Графически она выражается сигмоидой, включающей элементы гиперболы, параболы и прямой.

Увеличение дозы может вызывать и качественные изменения эффекта. Так кислота ацетилсалициловая в суточной дозе 75 – 125 мг угнетает тромбообразование и предупреждает развитие некоторых опухолей. При увеличении суточной дозы до 500 мг – 1,0 наблюдается обезболивающее и жаропонижающее действие; дальнейшее увеличение дозы до 3,0 – 4,0 на сутки сопровождается развитием противовоспалительного и противоподагрического действия.

 

Возраст.  Приводимые в справочниках дозы предназначены для взрослых людей в возрасте от 20 до 60 лет. Лицам до 20 лет и старше 60 лет необходимо назначать ЛВ в дозах, составляющих лишь часть дозы "взрослого".

    У детей масса тела, а, следовательно, объем распределения ЛВ, меньше, чем у взрослого. Поэтому для создания равной концентрации ЛВ в крови, в интерстициальной и внутриклеточной жидкости, нужна меньшая доза ЛВ. Различие в массе тела не является единственной причиной большей чувствительности детей к медикаментам. Детский организм имеет и ряд других особенностей. У новорожденных кожа лишена рогового слоя и через нее легко проникают не только липофильные вещества, но даже электролиты, например, борная кислота. Напротив, транспортные системы эпителиальных клеток кишечника у детей первого года жизни плохо развиты, что замедляет всасывание некоторых веществ (аминокислоты, сахара, витамины). Отличия распределения у детей связаны не только с меньшей массой тела, но и с меньшим количеством альбуминов в крови, большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера.

Активность метаболизирующих и конъюгирующих ферментов печени, участвующих в биотрансформации ЛВ, низка у новорожденных, и процессы биотрансформации у них протекают, как правило, медленнее. Ввиду недостаточной зрелости выделительной и особенно концентрационной функции почек многие ЛВ задерживаются у новорожденных значительно дольше, чем у взрослых. Ввиду замедленной биотрансформации и выведения элиминация многих ЛВ происходит у новорожденных медленнее, а период полужизни ЛВ существенно удлиняется.

    У детей иначе протекают не только фармакокинетические, но и фармакодинамические процессы. Количество и свойства функционально значимых молекул в клетках, являющихся молекулярным субстратом действия ЛВ, у детей может отличаться от таковых у взрослых.

Для нахождения дозы ЛВ у детей можно пользоваться различными расчетными методами, учитывающими различия в возрасте, массе или поверхности тела, но наиболее надежен метод, отражающий клинический опыт применения лекарств у детей и сконцентрированный в специальных таблицах и справочниках.

Необходимость коррекции дозы у пожилых (старше 60 лет) людей обусловлена уменьшением объема распределения в связи с меньшей способностью тканей удерживать воду; замедлением элиминации из-за уменьшения числа функционирующих нефронов (на 1/3 в возрасте 70-80 лет), понижения почечного кровотока и изменения биотрансформации, например, интенсивности ацетилирования. Количество и свойства тех функционально значимых молекул в клетках, которые являются молекулярным субстратом действия ЛВ, может отличаться от таковых у взрослых. Как результат, лицам пожилого или старческого возраста фармакотерапевтические средства (кроме витаминов) обычно назначают в дозах, составляющих 2/3 дозы, применяемой у людей 20-60-летнего возраста.

 

Индивидуальная чувствительность к ЛВ. При введении эффективной дозы ЛВ достаточному числу испытуемых большинство из них отвечает на воздействие ЛВ определенной ("стандартной") реакцией, но наблюдаются и такие, на которых ЛВ в той же дозе (на единицу массы) не оказывает видимого влияния, и есть особи, у которых наблюдаются токсические или летальный эффекты. Индивидуальная чувствительность к ЛВ является отражением индивидуальных генетически предопределенных особенностей: фармакокинетических (всасывания, распределения, активности метаболизирующих и конъюгирующих ферментов, а следовательно, - особенностями элиминации ЛВ) и фармакодинамических (количества и свойств функционально значимых молекул). Но в основе особенностей индивидуальной чувствительности могут лежать и фенотипические факторы, например, перенесенные болезни. Атипичная реакция на ЛВ называется идиосинкразией. Например, у некоторых людей, как следствие мутации, могут отсутствовать или иметь пониженную активность ферменты, обеспечивающие биотрансформацию определенных ЛВ. Так, у европейцев иногда отсутствует псевдохолинэстераза в крови (с частотой 1:170000) или имеется низко активная форма этого фермента (с частотой 1:3200) в результате чего эти люди обнаруживают повышенную чувствительность к новокаину, который инактивируется при участии псевдохолинэстеразы.

 

Зависимость действия ЛВ от кратности применения

При повторном применении ЛВ их первоначальное действие может изменяться, что проявляется такими явлениями как сенсибилизация, кумуляция, привыкание и зависимость. Они отражают изменения свойств организма при длительном воздействии ЛВ. Так как они являются следствием реакции организма на вещество, то имеют типовой характер, мало зависящий от свойств веществ.

Сенсибилизацией называют повышенную чувствительность организма к повторному воздействию ЛВ. Она может быть как иммунной, так и неиммунной природы. В клинической практике чаще встречается аллергическая сенсибилизация, которая проявляется в виде комплекса реакций (ангионевротический синдром, бронхоспазм, и т.д.) и называется лекарственной болезнью.

Кумуляцией называют:

1. Накопление в организме ЛВ (материальная кумуляция). Присуща тем ЛВ, которые медленно элиминируют, суммарная доза может превысить верхний предел терапевтических доз.

2. Накопление вызываемых лекарственным веществом эффектов (функциональная кумуляция). Наблюдается при повторном применении ЛВ (или ядов) с необратимым действием. Примером является снижение внутриглазного давления, вызываемое антихолинэстеразным веществом армином. Этот препарат полностью элиминирует за 2 – 3 часа, но эффект его продолжается более суток. При повторных его применениях с интервалом 8 – 12 часов армин не накапливается в организме, но понижение внутриглазного давления возрастает.

 

Привыкание (толерантность) - уменьшение эффекта при повторных воздействиях ЛВ (это частный случай общебиологического явления приспособления организма к внешним воздействиям). Уменьшение реакции на повторное воздействие ЛВ, которое возникает быстро, уже после нескольких введений, называют тахифилаксией. Привыкание может обусловливаться фармакокинетическими процессами: ухудшением всасывания вещества, ускорением элиминации, что нередко обусловлено увеличением количества микросомальных ферментов (индукцией синтеза), биотрансформирующих эти ЛВ. Но существенное значение могут иметь и фармакодинамические процессы: изменение в клетках количества или функционального состояния макромолекул, которые являются субстратом первичного действия ЛВ; возникновением вторичных гомеостатических компенсаторных реакций (влияние многих гипотензивных веществ при длительном применении заметно ослабевает из-за развития компенсаторной гиперволемии, обусловленной задержкой солей и воды в организме).

    Синдром отмены – комплекс явлений, возникающий после прекращения приема медикаментов. Особенно характерно появление этого синдрома при внезапной отмене ЛВ после продолжительного его приема (для профилактики рекомендуется медленное постепенное снижение дозы).

 

    Зависимость (пристрастие) — состояние организма, при котором нормальная его жизнедеятельность затруднена или невозможна при прекращении систематического поступления ЛВ или яда. Важнейший признак зависимости - синдром воздержания (абстиненция) - комплекс нарушений функций организма при прекращении поступления в организм вещества, к которому развилась зависимость. Зависимость может быть психической и физической. Абстиненция при психической зависимости проявлется снижением работоспособности, ухудшением настроения, тревогой, дискомфортом. Такую зависимость вызывают, например никотин, кокаин. Физическая зависимость проявляется в интенсивных психических и физических расстройствах специфического характера при отсутствии приема вещества. Развивается, например к морфину и другим опиатам, барбитуратам, алкоголю.

Опасность зависимости заключается в невозможности или большой трудности отказа человека от систематического употребления яда, в результате чего развивается хроническое отравление (алкоголизм, морфинизм). Избавление от зависимости легче достигается при психическом, чем при физическом пристрастии.

 

Совместное (комбинированное) применение ЛВ

 

В практической фармакотерапии нередко прибегают к назначению двух и более ЛВ.

При этом возможны синергизм (содействие веществ друг другу) и антагонизм (устранение или частичное уменьшение эффекта одного ЛВ другим).

Синергизм проявляется аддицией (суммацией), когда происходит сложение эффектов веществ, и потенцированием (усилением), когда общий эффект превышает сумму эффектов отдельных веществ. Синергизм может быть обусловлен фармакинетическими явлениями: ускорением всасывания, замедлением удаления, вытеснение одним ЛВ другого из связи с белками плазмы, ингибицией биотрансформации и выведения. Но в основе синергизма может лежать и фармакодинамическое взаимодействие ЛВ. Обычно суммация наблюдается при совместном применении веществ с одинаковым механизмом действия, общими точками приложение, а потенцирование при их несовпадении. Например, сосудорасширяющие эффекты папаверина и дибазола складываются, т.к. оба расслабляют гладкомышечные клетки сосудов, действуя прямо на миогенный тонус. Сосудорасширяющие эффекты папаверина и октадина потенцируются, поскольку папаверин действует на гладкомышечные клетки сосудов прямо, а октадин устраняет сосудосуживающее влияние симпатических (адренергических) нейронов. Потенцированный синергизм ЛВ широко используется в клинической практике, поскольку позволяет получить тот же терапевтический эффект при меньших дозах комбинируемых веществ и, таким образом, уменьшить вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений.

 

    Антагонизм может возникать в ходе фармакокинетических процессов.

1. Физический антагонизм: образование неактивных или невсасывающихся комплексов при физическом взаимодействии веществ (при неизменной их химической структуре). Например, адсорбция ядов в желудочно-кишечном тракте активированным углем или другими адсорбентами.

2. Химический антагонизм в результате химического взаимодействия ЛВ с образованием неактивного соединения. Например, тиосульфат натрия сульфирует цианиды, превращая их в мало ядовитые роданиды: KCN (цианид калия) + Na₂S₂O₃ = Na₂SO₃ + KCNS (роданид калия).

3. Функциональный антагонизм может возникать в ходе фармакодинамических процессов. Он может быть прямым и косвенным.

А) Косвенный функциональный антагонизм, когда противо-действующие ЛВ воздействуют на разные клетки организма. Например, стрихнин вызывает судороги, возбуждая нейроны спинного мозга, а ардуан их устраняет, блокируя холинорецепторы в клетках скелетных мышц.

Б) Прямой функциональный антагонизм (ЛВ противодействуют друг другу, воздействуя на одни и те же клетки). Имеет следующие разновидности.

- Конкурентный. Вещество-антагонист взаимодействует с теми же участками функционально значимых макромолекул клетки, что и вещество – агонист. Уменьшая вероятность соединения молекул последнего с макромолекулами клеток, уменьшает или устраняет эффект агониста. Например, атропин является конкурентным антагонистом медиатора ацетилхолина.

- Неконкурентный. Агонист и антагонист взаимодействуют с разными участками одних и тех же функционально значимых макромолекул клетки или с разными, но взаимосвязанными макромолекулами. Например, медиатор ацетилхолин активирует Н-ХР (олигомерный комплекс молекул) в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, открывая внутренние катионные каналы рецепторов; ганглиоблокатор пентамин взаимодействует с каналообразующим участком и делает его неспособным проводить ионы. Ввиду этого становится невозможной деполяризация нейронов и их возбуждение.

- Независимый. ЛВ действуют на разные молекулярные субстраты клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Например, ацетилхолин активирует М-холинорецепторы клеток синоатриального узла сердца и уменьшает частоту сердечных сокращений. Этому противодействует адреналин, который активируя бета-адренорецепторы тех же клеток и повышает частоту сокращений сердца.

 

    Задания для контроля результатов усвоения.

Диэтиловый эфир растворяется в липидах мембран нейронов и вызывает их паралич. Какая будет зависимость между изменениями концентрации эфира во вдыхаемом воздухе (доза) и глубиной наркоза (эффект)?

1.Гиперболическая. 2.Параболическая. 3.Линейная. 4.S-образная.