Тема 9. Плопуляционная генетика

Популяционная генетика - это раздел генетики, изучающий генетическую структуру популяций и характер ее изменения из поколения в поколение. Особенностью популяционной генетики является широкое использование статистических методов исследования. С их помощью можно определить: частоту наследственного признака или наследственного заболевания, проводить изучение мутационного процесса в популяции, изучение генетического полиморфизма человека, а также роль генетических факторов в антропогенезе.
Прежде всего необходимо дать определение "популяция" применительно к человеку. Популяция - это группа людей, занимающая одну и ту же территорию и свободно вступающая в брак. Совокупность генотипов всех индивидов популяции называется ее генофондом. Популяции объединяют различные по численности группы людей.
Большие человеческие популяции включают более 4 тысяч человек. Малые человеческие популяции подразделяются на демы и изоляты. Изолят (до 1500 людей) характеризуется 1.очень малым процентом лиц, происходящих из других групп (не более 1%), 2.частота внутригрупповых браков более 90%, 3. естественный прирост населения за 25 лет - ниже 25%. Популяции численностью от 1500 до 4000 человек называют демами. Демы характеризуются 1.малым процентом лиц, происходящим из других групп (1-2%), 2. частота внутригрупповых браков (80-90%), 3.естественный прирост населения - 20% за 25 лет.
Популяции человека имеют ряд характерных признаков: 1)популяции с возрастающей численностью; б)в них снижается действие естественного отбора; в)происходит разрушение изолятов; г) одни заболевания заменяются на другие (меньше инфекционных, больше наследственных, сердечно-сосудистых, онкологических).
Популяции называются панмиксными, если в них происходит свободный выбор брачного партнера. Под идеальной популяцией понимают бесконечно большую по численности популяцию, которая характеризуется полной панмиксией, отсутствием мутаций и естественного отбора. В природе таких популяций нет, но большие по численности популяции по своим характеристикам приближаются к идеальным.
Характеристика популяции. Существует 2 подхода к характеристике популяции: демографическая и генетическая. К демографическим критериям относятся: рождаемость и смертность, разница между которыми составляет прирост населения, возрастная структура, род занятий, географические и климатические условия жизни, экономическое положение в обществе, экологическое состояние среды. Критерии, характеризующие генетическую структуру популяции: система браков и частоты распределения аллелей. Механизмы, определяющие частоты распределения аллелей, делятся на 2 вида: поддерживающие равновесие и нарушающие равновесие. Основными понятиями в популяционной генетике являются частоты генов (аллелей) и частоты генотипов. Частоты отдельных аллелей в генофонде популяции позволяют прогнозировать генетические изменения в данной популяции и определять частоту генотипов.

Генетические процессы в больших популяциях. Большие (или идеальные) популяции подчиняются закону Харди-Вайнберга.
Частоты аллелей. Любой признак определяется одним или несколькими генами. Каждый ген может существовать в нескольких формах или аллелях, которые и обуславливают фенотипические различия индивидов. Число индивидов, несущих определенный аллель, определяют частоту данного аллеля. Общая частота встречаемости аллелей данного гена в популяции принимается за 100% или за 1. Например, у человека частота доминантного аллеля, определяющего нормальную пигментацию кожи, волос и глаз, равна 99%. Рецессивный аллель, определяющий отсутствие пигментации, встречается с частотой 1%. В популяционной генетике принято выражать частоту аллеля в десятичных дробях: 0.99 и 0.01. Из теории вероятности было позаимствовано 2 символа: p b q. Таким образом, p+q=1. Значение этого уравнения вероятности состоит в том, что зная частоту одного из аллелей, можно определить частоту другого. Пусть в популяции частота рецессивного аллеля составляет 25% или 0.25, тогда, зная, что p+q=1, p + 0.25=1, отсюда рассчитываем частоту доминантного аллеля: p = 1- 0.25 (1-q)= 0.75 или 75%.
Математическая зависимость между частотами аллелей и генотипов в популяции была установлена независимо друг от друга английским математиком Харди и немецким врачемВайнбергом в 1908 г и получила название закона Харди-Вайнберга. Современная формулировка закона: частота доминантного и рецессивного аллелей в данной популяции будут оставаться постоянными из поколения в поколение при наличии определенных условий: 1.размеры популяции велики, 2.брачные пары образуются случайным образом, 3.новых мутаций не возникает,4. отбор не происходит, 5.поколения не перекрываются, 6. не происходит миграции, т.е. обмена генов с другими популяциями. Любые изменения частот аллелей обусловлены нарушением одного или нескольких из перечисленных выше условий. Но если эти изменения происходят, то изучить их и измерить скорость можно с помощью уравнения Харди-Вайнберга:
АА (р); Аа (2рq) и аа (q) = (р+q) = 1.
На основании закона Харди-Вайнберга и уравнения вероятности можно определить частоты аллелей, количество гетерозигот в популяции и генетическую структуру популяции. Однако закон Харди-Вайнберга или принцип равновесия носит ограниченный, так как небольшое число популяций находится в условиях равновесия. Если бы частота генов не менялась, то эволюция была бы невозможна. На самом деле существует много факторов, нарушающих принцип равновесия, причем эти факторы носят разнонаправленный характер.
Генетические процессы в малых популяциях.  Работами С.С. Четверикова и Т. Добржанского создана современная (синтетическая) теория эволюции. Она объединила основные положения теории Ч.Дарвина, а также современные данные биологии, общей и популяционной генетики и теории информации. Согласно этой теории, к элементарным эволюционным факторам относятся мутации, дрейф генов, популяционные волны, изоляция и естественный отбор. Эти процессы протекают как в больших, так и малых популяциях. Но в больших популяциях из-за большой выборки они мало влияют на изменение частот генов, поэтому в больших популяциях сохраняется действие закона Харди-Вайнберга.
Одни факторы поставляют в популяцию новые аллели. К ним относятся: иммиграция и мутационный процесс. Другие изменяют соотношение аллелей и генотипов в популяции. К ним относятся инбридинг, дрейф генов, эмиграция, изоляция и отбор.
Мутационный процесс. Роль мутационного процесса в популяции человека чрезвычайно высока. Мутации обычно рассматривают в 4-х аспектах: по типам клеток, в которых произошла мутация, по изменению генотипа (генные и хромосомные), по причинам возникновения и по изменению фенотипа. Фенотипические изменения, возникающие в результате мутаций, весьма разнообразны. К ним относятся морфологические, физиологические, биохимические, иммунологические и т.д. нарушения, сдвиги и изменения, имеющие как положительные, так и отрицательные последствия для индивида и популяции в целом. Интенсивность мутационного процесса в популяциях человека оценивается на основании 1.фенотипического и 2.популяционного подходов.
Фенотипический подход основан на учете частоты определенных фенотипов, вызываемыми специфическими мутациями. Это позволяет исследовать частоты мутаций в определенных локусах. При этом частоту возникновения мутации можно расчитать по формуле: m (число мутантных фенотипов)/ 2N (число обследованных лиц), где 2 - двойной набор генов. Эта формула применяется при фенотипическом подходе. Популяционный подход основан на анализе частоты мутаций не в одном локусе, а во многих.
Обычно частота мутирования гена – 10 ^–5 – 10 ^–7 на поколение, учитывая, что у человека порядка 100000 генов, то 10% его гамет несут мутантные гены. Доминантные мутации проявляются уже в 1 поколении и подвергаются действию естественного отбора. Рецессивные мутации появляются чаще, сначала накапливаются в популяциях, и только после появления рецессивных гомозигот проявляются фенотипически и подвергаются действию естественного отбора. По мнению С.С. Четверикова, насыщенность природных популяций рецессивными мутациями имеет большое значение для выживаемости вида. Пример: часть болезнетворных бактерий имела мутантные формы, которые оказались нечувствительными при применении антибиотиков, благодаря чему они выжили в изменившихся условиях среды. Накопление мутантных аллелей способствует комбинативной изменчивости, приводящей к генетическому полиморфизму природных популяций. Средняя степень гетерозиготности у растений – 1%, у беспозвоночных – 13.4%, у позвоночных – 6,6%, у человека – около 6.7%.
Миграция (иммиграция и эмиграция). Иммиграция поставляет новые аллели или новые комбинации генотипов, эмиграция изменяет соотношение различных генотипов в популяции.
Медико-биологическое, социальное и экономическое значение миграции огромно. В последнее время ее масштабы возрастают во многих странах мира. Те процессы и изменения, которые возникают в популяциях при миграции и смешанных браках, называют потоком генов. Миграция повышает гетерозиготность популяции. Изменение генотипического состава возникает в популяциях, из которых население эмигрировало и в которые оно иммигрировало. Поток генов из одной популяции в другую при смешении популяции обычно рассчитывают на основании распространенных аллелей, редких для одной популяции и частых для другой. Обычно к таким аллелям относятся группы крови, резус-фактор и т.д. Например, известно изменение частоты генов А и В системы АВО с Востока на Запад (от высокой к низкой частоте генов В и от низкой частоты генов А к высокой). Это объясняется крупными миграциями населения с востока Азии в период от 500 до 1500 гг нашей эры. Другим примером является расчет скорости потока генов от белого населения к негритянскому в США. При расчете по резус-фактору установлено, что 30% генов американские негры унаследовали от белого населения.
При наличии иммиграции возрастает частотно-зависимый половой отбор. Он возникает тогда, когда вероятность скрещивания зависит от частоты соответствующих генотипов. Нередко при выборе брачных партнеров предпочтение оказывается носителям редких генотипов. Это явление называется предпочтение брачных партнеров редкого типа. Пример: в Скандинавии предпочитают брюнеток, в Италии - блондинок. Для расчета частоты аллеля в локальной популяции (Р) по прошествии времени t поколений миграции с известной скоростью (m), если известны исходные частоты аллеля Р и Р, используется формула: Рt= (1- m) (Р + Р) + Р, где Р - частота аллелей пришельцев, Р - частота аллеля старожилов.
Фактором, противоположным миграции, является изоляция. В плане человеческой популяции изоляция носит репродуктивный характер, как территориальный, так и социально обусловленный или с помощью искусственных барьеров. Основным итогом изоляции является ограничение численности популяции, возрастание степени родства брачных партнеров, т.е. инбридинг, и дрейф генов. Примером следствия изоляции и дрейфа генов у североамериканских индейцев отсутствует ген III группы крови, преобладает первая группа крови. В одном из индийских племен частота концентрация гена второй группы крови составляет 80%. Число лиц в Европе с отрицательным резус-фактором – 14%, в Японии –1%.
Обычно в человеческих популяциях распространены панмиксические браки, т.е. браки со случайным выбором партнеров. Отклонения от панмиксического брака называют инбридингом. Лица, состоящие между собой в родстве, могут чаще или реже вступать в брак. Родственные браки - это браки между индивидами, имеющими по крайней мере одного общего предка. Неродственные браки называются аутбридингом. Однако в определенном проценте случаев встречается и инбридинг - вступление в брак лиц, состоящих в кровном родстве. Различают несколько форм инбридинга: 1. инцестные или запретные браки - это браки между родственниками 1 степени родства (отец-дочь, брат-сестра). 2. кровнородственные связи (двоюродные братья и сестры, дяди - племянницы и т.д.), обусловленные территориальной изолированностью небольших популяций. Наблюдаются в Дагестане, Сванетии, Дальнем Востоке, Сибири. Эти популяции часто разделены на субпопуляции, что увеличивает степень инбридинга. 3.Кровнородственные связи, характерные для некоторых форм социальной изоляции. Наблюдаются в больших популяциях. Они могут быть обусловлены религиозными, национальными и экономическими причинами. Например, в 70-е годы с Самаркандской области было обследовано 7995 семей. Частота родственных браков составляла 11.6%, из них 41% составили браки между кузенами, было отмечено 2 инцестных брака. Инбридинг приводит к повышению частоты гомозигот, что повышает вероятность рождения детей с наследственно обусловленными аутосомно-доминантными и аутосомно-рецессивными заболеваниями. Например, фенилкетонурия при неродственных браках встречается с частотой 1: 15000, при родственных – 1:7000, альбинизм: 1:40 000 и 1: 3000, соответственно. Мерой генетических последствий инбридинга служит коэффициент инбридинга- вероятность того, что у какой-либо особи в данном локусе окажутся 2 аллели, идентичные по происхождению (происходят от одного предка).
Обычно инбридинг запрещается законом или религиозными обычаями. Однако бывают и исключения. Например, в Японии до сих пор поощряются браки между кузенами, что составляет до 10 % от общего числа браков. Инбридинг был распространен в первобытно-общинном строе и в Древнем Египте. Другими формами брака, которые по своему эффекту приближаются к инбридингу, являются ассортативные или избирательные браки. Существуют положительно ассортативные и отрицательно ассортативные браки. Положительно ассортативные браки - это браки фенотипически сходных индивидов. Например, глухонемые чаще вступают в брак между собой. При отрицательно ассортативных браках лица с определенным фенотипом реже вступают в брак друг с другом, например, люди с рыжим цветом волос избегают вступать в брак с себе подобными. Генетическая структура малых популяций испытывает также и давление случайных колебаний числа тех или иных аллелей. Это приводит к тому, что в ряду поколений одни аллели могут быть утрачены, а другие, наоборот, получить широкое распространение. Случайное изменение частоты аллелей в популяции, не зависящее от естественного отбора, называется дрейфом генов или эффектом Райтта. Например, в популяции численностью 1 миллион особей, данный аллель встречается с частотой 1 %, т.е. этот аллель имеет 10 тыс. чел. В популяции, насчитывающей 100 чел., этот аллель будет иметь 1 человек, что делает вероятность его потери очень высокой. Дрейф генов может привести к а) к снижению численности популяции; б) к увеличению численности популяции; в) к дивергенции популяции от родительской. Например, в некоторых кишлаках Памира резус-отрицательная группа крови встречается у 3-5% носителей, но есть кишлаки, где число носителей составляет 15%. Другим примером является отклонение у общины русских в Бразилии по типу складывания рук. Однако дрейф генов иногда может обуславливать и высокую концентрацию патологических признаков. Другим случаем изменения частоты аллелей является эффект родоночальника или эффект основателя по Майру. Один человек или небольшая группа людей может привести к распространению с популяции того или иного гена. Так, например, существует ряд сект амишей. Одну из этих сект составили потомки трех супружеских пар, прибывших в Америку в 1770 г. Эта секта насчитывает 8 тыс человек, из них у 55 страдало тяжелым заболеванием, сочетающим карликовость с полидактилией. Для сравнения: во всем мире в это время насчитывалось 50 больных этой патологией.
Существенной особенностью мутагенеза, изоляции, миграции и дерйфа генов является то, что ни один из них не приводит к понижению или к повышению приспособленности организмов. Эти процессы изменяют только частоты аллелей. Но изменение частот аллелей могут приводить к понижению приспособленности живых существ. Следовательно, существует механизм, противодействующий указанным процессам. Этим механизмом является естественный отбор. Естественный отбор можно определить как дифференциальное воспроизведение различных генотипов. Фактически это означает, что носители одних генетических вариантов могут иметь больше шансов выжить и оставить плодовитое потомство, чем носители других вариантов. К числу важнейших характеристик отбора относится приспособленность как мера эффективности размножения данного генотипа. Компонентами приспособленности является: 1.выживаемость и 2. плодовитость. Например, при болезни Тэя-Сакса (приводит к умственной отсталости, слепоте и ранней смерти из-за необратимых патохимических изменений в центральной нервной системе) приспособленность индивидов равна нулю из-за ранней смертности. Ахондропластические карлики оставляют в 5 раз меньше потомков, чем нормальные люди, т.е. их приспособленность ниже из-за сниженной плодовитости.
Естественный отбор всегда идет по фенотипам, причем на разных уровнях: от гамет до диплоидных организмов. Гибель диплоидных организмов может быть на любой стадии онтогенеза, если окружающая среда для них неадекватна. Например, Пенроуз показал, что в Англии не менее 15% беременностей прерываются в самом начале, 3% оставшегося числа оканчивается рождением мертвого ребенка, в период новорожденности гибнет еще 2% детей, 3% не доживает до половой зрелости, из виживших 20% не вступают в брак, из вступивших в брак 10% остаются бездетными. При этом ведущую роль в этом процессе играют различия в приспособленности индивидуумов.
Известно, что у гетерозигот в ряде случаев гаметы, несущие один аллель, образуются чаще, чем у других. Это явление было названо мейотическим дрейфом. Оно означает, что если какой-то признак обеспечивает индивидууму большую жизнеспособность и плодовитость, то и потомки индивида несут гены, контролирующие развитие адаптивных признаков. На основании этого наблюдения у человека были открыты несколько форм отбора, к числу главных относятся отбор против гомозигот и отбор против гетерозигот. Отбор против гомозигот делится на отбор против доминантных и рецессивных гомозигот. Отбор против гомозигот (как по рецессиву, так и по доминантности) иллюстрирует пример выживания гетерозигот по серповидноклеточной анемии. Гомозиготы по рецессиву погибают от анемии, гомозиготы по доминанте – от малярии. Отбор против гомозигот чаще всего идет по патологическому аллелю. Например, при фенилкетонуриигомозиготы по рецессиву обладают нулевой приспособленностью, погибают до наступления половой зрелости и не оставляют потомство.
Отбор, протекающий на различных уровнях, приводит к закреплению аллеля в популяции, поддержанию частоты аллеля на определенном уровне и к элиминации аллелей. Причем как накопление, так и элиминация доминантного аллеля происходит быстрее, чем рецессивного, так как в этом случае действие отбора распространяется на гомозиготы и гетерозиготы. Процесс элиминации протекает медленно. В тоже время в человеческих популяциях отбор привел к существованию сбалансированного полиморфизма. Сбалансированный полиморфизм создается при существовании в одной популяции различных форм в стабильных условиях среды. Примеры: наличие 2-х полов, система крови АВО, нормальное зрение и цветовая слепота. Ни один из генотипов не дает преимущество перед другим.
Анализ аллельных вариаций ряда ферментов показал, что более 30 процентов локусов можно отнести к полиморфным системам. Система сбалансированного полиморфизма поддерживает генетическую гетерогенность популяций, обеспечивает его уникальность на уровне генотипа. Если рассмотреть 20 наследственных признаков, включающие группы крови, резус -фактор и ряд ферментов, то 2-х одинаковых индивидов можно найти среди 2 мл человек, если добавить еще 3 фактора, то среди всего населения земного шара не найдем людей, сходных по 23 признакам. Отбор в популяциях человека продолжает действовать. Он относится к категории стабилизирующего, т.е. устраняет вредные аллели.
Иногда популяции в процессе эволюции проходят сквозь "бутылочное горлышко". Это возникает в том случае, когда условия существования становятся настолько неблагоприятными, что численность популяции резко снижается. Возникает опасность ее полного вымирания. Эти популяции могут либо восстановить свою численность, либо исчезнуть, т.е. проходят сквозь бутылочное горлышко. Но вследствие дрейфа генов в этой популяции существенно изменяются частоты аллелей. Эффект "бутылочного горлышка" часто наблюдался в первобытном обществе.
Экологическая генетика человека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность, которые могут вызвать у человека патологические реакции (болезни), а на уровне популяций - большую или меньшую приспособленность (т.е. адаптацию или акклиматизацию).
Основы экогенетики начали закладываться в середине 50-х годов, когда впервые были обнаружены генетически детерминированные патологические реакции на лекарства и появился термин фармакогенетика.
Разработка проблем экогенетики человека ускорилась, т.к. среда обитания наполнилась новыми факторами (лекарства, пестициды, пищевые добавки). Но оказывается, что наследственные различия могут проявляться в реакциях не только на лекарства, но и на физические факторы, на пищу, пищевые добавки, на загрязнение атмосферы.
Генетические различия в реакциях на действие факторов внешней среды могут быть установлены с помощью генеалогического анализа или популяционно-статистического метода.
А также должны применяться токсикологические и фармакологические методы для определения концентрации различных веществ в организме.
Экогенетика изучает варианты ответов организма на воздействие факторов среды.
^ Загрязнение атмосферы. Загрязнение атмосферы выхлопными газами, продуктами фабрик и заводов, это гигиеническая проблема. Химические соединения, пылевые частицы попадают в организм через легкие, кожу, слизистые оболочки, вызывая определенные реакции организма.
Наиболее изученная мутация на загрязнение атмосферы – недостаточность α – антитрипсина. При недостатке этого фермента люди склонны к хроническим воспалительным заболеваниям и эмфиземе легких. Считается, что антитрипсиновая система играет важную роль в ограничении воспалительного процесса. Курение и запыленность воздуха ускоряют развитие эмфиземы.
^ Пищевые вещества и пищевые добавки. Определенные пищевые продукты могут вызывать нежелательные реакции у генетически чувствительных индивидов. Например:
1. Непереносимость лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает «дискомфорт» в кишечнике и понос, вследствие того, в кишечнике не вырабатывается лактаза и лактоза не расщепляется, а служит субстратом для размножения гнилостной микрофлоры.
2. Некоторые дети страдают синдромом нарушенного всасывания в связи с непереносимостью глютина (белок пшеницы и др. злаков). Это заболевание называется целиакией. Дети начинают болеть, когда начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы дети развиваются нормально.
3. Конские бобы, употребляемые в пищу, вызывают гемолиз эритроцитов у лиц, имеющих наследственную недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа. За гемолизом следует поражение почек.
4. Известны специфические реакции людей на алкоголь. У большинства людей монголоидных популяций после употребления малых доз алкоголя наблюдается покраснение лица, тахикардия, жжение в желудке, мышечная слабость и другие признаки отравления. Это врожденное свойство проявляется через несколько дней после рождения и сохраняется на всю жизнь. Такая реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих спирт.
^ Физические факторы и отравления металлами. Обнаружены четкие расовые различия для реакции на Холодовой фактор, (представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем представители кавказской расы). Это объясняется разным уровнем теплопродукции и расширения сосудов. Установлены индивидуальные и расовые различия в реакциях на ультрафиолетовое облучение.
Крайний вариант генетической чувствительности – редкая аутосомно-рецессивная болезнь – пигментная ксеродерма: при воздействии солнечного света развиваются ожоги, язвенные поражения кожи и злокачественные новообразования. Молекулярно-генетический механизм этого явления хорошо изучен. При пигментной ксеродерме поражается репарирующая система, восстанавливающая нормальное строение ДНК после повреждения ультрафиолетовыми лучами.
Существует различная чувствительность к солям тяжелых металлов (свинец, ртуть, кадмий). Отравление ртутью вызывает нейропсихические расстройства различной выраженности.
^ Чувствительность к биологическим агентам. Хорошо известна неодинаковая выраженность иммунитета у разных индивидов – это общебиологическая закономерность. У людей наблюдается различная чувствительность к вакцинам, при введении одних и тех же доз препаратов. У некоторых появляются клинические проявления инфекции, у других реакция совершенно отсутствует.