Закон Харди - Вейнберга

Популяция, как длительно существующая элементарная единица эволюции, должна обладать двумя антагонистическими чертами: относительной стабильностью по своей генетической структуре и способностью к изменению этой структуры, без чего невозможна эволюция. В человеческих популяциях все более и более преобладает роль первого компонента.

Элементарным механизмом поддержания генных частот в естественных популяциях является закон Харди - Вейнберга. который сформулировали в 1908 г. независимо друг от друга английский математик Hardy и немецкий врач Weinberg. Закон читается следующим образом: если численность особей популяции диплоидных организмов достаточно велика и можно пренебречь случайной флюктуацией частот генов, если в ней отсутствуют мутации, миграции и отбор (по анализируемой паре генов), то соотношение частот генотипов АА, Аа и аа остается постоянным из поколения в поколение и удовлетворяет формуле:

р² (АА) + 2pq (Аа) + q² (аа) = 1,0 Где р - частота встречаемости доминантного аллеля «А», q - частота встречаемости рецессивного аллеля «а».

Равновесие частот генов по одному аутосомному аллелю наступает уже через одно поколение и сохраняется во всех последующих, если выполняются достаточно долго условия. означаемые в формулировке закона.

47

Закон Харди - Вейнберга часто применяют для анализа популяций с медико-генетической точки зрения. С ею помощью можно выявить действующие на популяцию факторы отбора, определить частоту распространения «патологического» гена, частоту гетерозигот и ряд других показателей, что в ряде случаев важно для целей прогноза количества больных в последующие годы, планирования в связи с этим необходимого количества медикаментов и других важных вопросов практического здравоохранения.

В качестве примера использования формулы закона Харди -Вейнберга в практической медицине приводим расчет числа гомо-и гетерозигот в Санкт - Петербургской популяции по юношеской форме диабета. Данная форма, проявляющаяся в раннем возрасте, передается по аутосомно-рецессивному типу. Расчеты основаны на данных анкетного опроса больных диабетом, состоящих на учете в одной из двух специализированных поликлиник города.

1. Поликлиника обслуживает район с общей численностью населения 291 7800 человек.

2. Анкеты с просьбой ответить, в каком возрасте развилась болезнь, разосланы 16923 больным с сахарным диабетом. Ответы получены от 9563 человек, среди которых у 456 болезнь проявилась в возрасте до 3 лет. Экстраполируя эти данные на всю группу больных, высчитываем количество больных с врожденной формой:

9563:456= 16923: X;       X =807.

Это и есть гомозиготы q" (аа). Частота их в популяции (% и долях единицы) равняется:

_qi = *91ll -⁰⁰ ₌ о,028% (0,00028) 2917800

3. Частота рецессивного аллеля a (q) равняется:

q = /(Щ0028 =0.1673 (1,67%)

4. Частота доминантного аллеля А (р) равняется:

р = 1 - 0.01673 = 0,9833 (98,33%)

5. Частота данного аллеля АА (р) равняется:

р = 0.9833² - 0,9669 (96,69%)

6. Частота гетерозигот Аа (2pq) равняется:

2pq = 2 х 0,9833 * 0.00167 = 0,03284 (3,28%)

Итак: 96,69% (АА) + 3.28% (Аа) + 0,028 (аа) - 100%

Количество населения в Санкт-Петербурге примерно 4-10'' человек, число больных с врожденным диабетом составляет:

4. И)⁶. 0.028
------------------ = 1120 человек.

100 Соотношение распространенности больных и гетерозиготных носителей при разной частоте рецессивного генотипа представлено в таблице №7.

Дрейф генов

В малочисленных популяциях может произойти случайное изменение ее генетической структуры, не ведущее к генетическому приспособлению к среде. Следствием этого может быть то, что одни аллели могут быть вовсе утрачены, а другие, напротив, станут более частыми или даже распространятся на всю популяцию. Это явление получило название дрейфа генов (синоним - генетико-автоматические процессы или эффект Райта).

К примеру, если какой-то аллель встречается с частотой 0,0! (1%). то в большой популяции, состоящей из миллиона особей, им

будут обладать 10000 человек, а в маленькой (100 человек) -только один. И если по каким-либо причинам у обладателя гена не будет детей, то этот ген будет утрачен.

С другой стороны, концентрация некоторых генов может существенно повыситься, что лежит в основе так называемого принципа (или эффекта) основателя. Суть этого явления в том. что при отделении от большой родительской популяции небольшой ее части последняя может случайно оказаться не вполне типичной по своему аллельному составу, т.е. некоторые гены, имеющиеся в родительской популяции, могут в ней отсутствовать, а другие представлены с непропорционально высокой частотой. Вследствие высокого коэффициента инбридинга эти редкие в других популяциях гены могут получить по мере роста численности пионерской популяции необычайно широкое представительство. Ниже мы приводим несколько интересных, на наш взгляд, примеров, взятых из замечательной монографии Э.П. Эфроимсона «Введение в медицинскую генетику», иллюстрирующих данное явление.

По донесению князя Меньшикова у шаха персидского Фехт-Алишаха в 1826 г. было сыновей - 66, старших внуков - 124, дочерей замужних - 53. сыновей у них - 135. К восьмидесятилетию его жизни у правителя было 935 сыновей, дочерей, внуков и правнуков. Любая мутация, которая у шаха пребывала в гетерозиготном состоянии, неизбежно должна была чрезвычайно размножиться среди аристократических родов Персии, связанных с родом шаха брачными узами.

В качестве примера случайного подъема частоты другой доминантной мутации можно указать на распространение доминантного гена порфирии в Южной Африке(краткое описание см. в конце пособия). Все больные в этом регионе, как предполагают, происходят от одной голландской четы колонистов Ван Девентеров, вступивших в брак в Капской колонии в 1688 г. и положившей начало обширному разветвленному роду очень плодовитых буров-фермеров. Колонисты обычно имели очень многодетные семьи, и до сих пор весьма обычно наличие в семье 10 - 16 детей. При обследовании 1253 белых африкандеров обнаружено 15 больных порфирией. Таким образом, частота носителей гена превышает 1%, а общее число их более десяти тысяч. В других районах данное заболевание встречается в среднем с частотой 1:66000 (0,0015%).

Дрейф генов в популяции может приводить отбор особей в

сторону гомозиготности (выше приведенные примеры) или гетерозиготное™ (см. ниже), В некоторых тропических районах (экваториальная Африка) встречается ген серповидноклеточной анемии - Hb^s. Поскольку носители гена серповидноклеточности в гомозиготном состоянии (с генотипом Hb^s Hb^s) умирают, не достигнув половой зрелости, особенно в условиях отсутствия медицинской помощи, то со смертью такого больного из популяции элиминирует два гена НЬ. Можно ожидать, что за несколько поколений в результате такого отбора частота этого гена должна снизиться до очень низких значений. Во многих тропических областях распространен возбудитель малярии (Plasmodium falciparum), который вызывает болезнь у людей с генотипом НЬ' НЬ^А. Если таких больных не лечить, то они умирают от данного заболевания. Индивидуумы, имеющие генотип НЬ^Д НЬ" (гетерозиготные) не болеют малярией. В данном примере отбор особей в популяции идет в сторону гетерозигот - НЬ^Д НЬ". Такое явление получило название контротбора.

2.6. МЕТОД МОДЕЛИРОВАНИЯ

Эти методы разделяются на две группы - биологические и математические. Биологическое моделирование наследственных болезней представляет собой раздел экспериментальной биологии и генетики. Принцип биологического моделирования генных мутаций человека основан на законе гомологических рядов Н.И. Вавилова. Как уже говорилось во вступительной части, у животных встречаются мутации, ведущие к такой же патологии, как и у человека (Табл. №8).

Однако, как всякая модель, мутантные линии животных не могут полностью воспроизводить наследственные заболевания человека. Основные задачи, которые решаются при использовании этих моделей - расшифровка первичных механизмов действия генов, патогенеза заболеваний, разработка принципов диагностики.

Матема т ическое мо делирование. Во всех разделах генетики человека широко используются статистические методы, компьютерная техника. Без использования этих методов не мыслится решение многих задач общей и популяционной генетики. Применительно к наследственным болезням математическое моделирование необходимо для предсказания риска рождения больного ребенка, особенно в случаях мультифакториальвых

2.6. ДЕРМАТОГЛИФИКА

Метод дерматоглифического исследования получил в медицинской генетике в последнее время широкое распространение. Слово дерматоглифика образовано из корней «derma» (кожа) и «glyphe» (гравировать). Дерматоглификой называют изучение рисунка линий и складок всей поверхности тела человека, однако обычно исследуется дерматоглифика кистей и реже стоп. Устойчивость узора кожи сохраняется на протяжении всей жизни человека, что используют в своей практике криминалисты.

 

У основания 2, 3, 4 и 5 пальцев лежат так называемые пальцевые трирадиусы а, Ь, с, d. Трирадиусом называют точку, где сходятся три разнонаправленных потока папилярных линий. Обычно различают по крайне мере пять трирадиусов. четыре у основания 2 -5 пальцев, а пятый (осевой или ладонный трирадиус -!.) - на границе запястья (Рис, 27).

Для более простой интерпретации осевых трирадиусов Penrose (1954) предложил быстрый и точный способ количественного учета измерять угол atd, образованный пересечением линий, соединяющих трирадиусы and с трирадиусом t (Рис, 27). В зависимости от величены угла atd интерпретируют трирадиус:

угол atd меньше или равен 40° - трирадиус t:

угол atd от41 до 60° - трирадиус t';

 

2.3.2. Дактилоскопия

При исследовании отпечатков пальцев, прежде всего, отмечают тип узора на них. В 1892 г. Гальтон впервые попытался классифицировать отпечатки пальцев и исследовать характер наследования дерматологического узора. При классификации узоров было выделено три основных типа; завиток (W), петля (L) и дуга (А), (Рис. 29).

Дуга не имеет трирадиусов и состой] из гребней, пересекающих пальцевую подушечку поперек. Из трех перечисленных это самый редкий пальцевой узор.

Петля - полузамкнутый узор, в котором кожные гребешки, начинаясь от одного края пальца, идут к другому, но, доходя до него, возвращаются к тому краю, от которого начались. Если петля открывается в радиальную сторону, она называется радиальной, а в противоположную - ульнарной. Петля имеет одну дельту (трирадиус)

Завиток - замкнутый узор, в котором папиллярные линии располагаются концентрически вокруг сердцевины узора. Завиток имеет две дельты.

В генетических исследованиях используется количественная характеристика узора или гребневой счет. Гребневой счет представляет собой количество гребешков от дельты до центра

узора. Для этого центр узора и деньгу соединяют прямой линией и подсчитывают количество гребешков и точек, которых касается или пересекает эта линия, при этом в счет не входят ни трирадиус, ни конечный гребень, образующий центр узора (Рис. 30).

 

3. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ II ПАТОЛОГИЯ

Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Напомним, что по характеру изменения в генотипе различают точковые или генные мутации, хромосомные аберации и геномные мутации (кратное или некратное изменение числа хромосом).

В случае, точковых мутаций изменению подвергается незначительный участок ДНК. минимально - один нуклеотид. Эти мутации могут быть как качественными (миссенс, се-миссенс, нонсенс), так и количественными - по типу сдвига кодирующей рамки. При миссенс мутациях замена одних нуклеотидов на другие приводит к изменению генетического смысла (код она), се-миссенс мутации сохраняют генетический смысл, что возможно благодаря вырожденности генетического кода, нонсенс мутации преобразуют кодирующий триплет в терминирующий.

При хромосомных аберрациях изменяется структура хромосом внутри одной группы сцепления (инверсии, дупликации и делеции) или между группами сцепления (транслокации).

Геномные мутации изменяют число хромосом кратно геномному числу (полиплоидии и гаплоидии) или некратно -гетероплоидии или анэуплоидии. (Напомним, что под геномом понимается совокупность генов в гаплоидном наборе хромосом или просто гаплоидный набор хромосом). Таким образом, при гетероплоидиях количество хромосом может быть на одну меньше или больше. В первом случае говорят о моносомиях с указанием номера хромосом или группы, во втором - о трисомиях. Иногда хромосом отдельных пар может быть и больше, чем три.

Многие мутации увеличивают полиморфизм человеческих популяций и не приводят к существенным сдвигам в здоровье (группы крови, типы нормальных гемоглобинов, цвет кожи, разрез глаз и их цвет и т.д.). Но в ряде случаев они затрагивают жизненно важные функции и тогда развивается болезнь.

Наследственные факторы могут быть не только непосредственной причиной болезни, но при наличии других причин влиять на ее развитие, патогенез. В этом случае следует говорить о болезнях с наследственным предрасположением. То есть, одни и те же факторы среды, воздействуя на разных лиц, могут привести к разным последствиям - отдельные возбудители инфекционных болезней, интоксикации, особенности питания и т.д.. Или. иными словами, последствия могут быть различными в

/А

зависимоеi и от того, на какую генетическую почву упадет черно с зародышем болезни.

Н.П. Бочков (1978) предлагает следующую классификацию болезней в зависимости от соотносительной роли наследственности и средовых факторов, согласно которой выделяется четыре группы:

1. Наследственные болезни, которые проявляются
практически всегда вне зависимости от средовых влияний.
Последние могут только влиять на выраженность симптомов. К
ним относятся все хромосомные и генные болезни.

2. Наследственные болезни, проявление которых зависит от состояния организма при воздействии факторов внешней среды, которые и запускают механизм патогенеза. Их можно отнести к группе болезней с наследственной предрасположенностью. В эту группу входят подагра, некоторые формы диабета, развитие которых провоцируется особенностями питания, повышенная аллергическая чувствительность и др..

3. Ненаследственные болезни, возникающие под влиянием факторов внешней среды у всех, однако частота развития и тяжесть течения зависит от наследственного фона. К ним можно отнести туберкулез, ревматизм, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническую болезнь, атеросклероз и др.. Как и болезни второй группы - это болезни с наследственной предрасположенностью.

4. Ненаследственные болезни, всецело обусловленные
факторами среды - травмы, многие инфекционные болезни (корь,
скарлатина, дифтерия, чума), паразитарные (аскаридоз, клонорхоз,
трихинеллез), отравления ядом, ожоги и др.. Генетические факторы
могу]- влиять только на особенности их течения.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются так же, как и мутации - генные и хромосомные.

По количеству вовлеченных локусов болезни могут быть моногенными и полигенными. Как правило, полигенные болезни -это болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).

По характеру наследования моногенные болезни делятся на
аутосомно-доминантные (с    полной   или    неполной

пенетрантностью), аутосомно-рецессивные и сцепленные с X -хромосомой.

Генные болезни

Этиологическим фактором генных болезней являются генные мутации. При этом речь идет о моногенных формах, наследующихся в полном соответствии с законами Менделя. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов. В связи с этим всякая мутация гена ведет к изменению структуры белка или его количества. Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. И лишь для некоторых из них предполагается возможность мутации в регуляторных участков ДНК (гены - регуляторы). Группа болезней обмена веществ, связанная с мутациями генов, контролирующих синтез тех или иных ферментов, носит название энзимопатий или ферментопатий.

По оценкам биохимиков, в организме человека должно функционировать около 10000 различных ферментов. К настоящему времени наследственные дефекты найдены приблизительно для 150 ферментов.

Как известно, обмен любых веществ в организме складывается из двух процессов - ферментативного расщепления молекул на более простые соединения (катаболизм) и ферментативного синтеза сложных молекул из более простых предшественников (анаболизм). Оказывается, что большинство мутаций связано с генами, кодирующими ферменты катаболических циклов аминокислот, Сахаров и более сложных полимеров. Не имеется сведений ' о мутациях генов, которые кодируют ферменты ключевых биосинтетических процессов клетки, связанных с клеточным делением - синтеза ДНК. гистоновых белков.

Энзимопатий можно диагностировать по состоянию доступных биологических жидкостей (кровь. моча, пищеварительные соки) или клеток (клетки крови, кожи, амниона, костного мозга и др.). По-видимому, дефекты большинства ферментов являются летальными и поэтому соответственно зиготы или эмбрионы с энзимопатиями погибают.

3.1.2. Наследственные дефекты обмена углеводов 3.1.3. Галактоземия

Одним из путей обмена моносахаридов является превращение D - галактозы до глюкозы. Последняя образуется в кишечнике при ферментативном гидролизе молочного сахара лактозы. Конечным продуктом этого превращения в норме должна быть глюкоза (Рис. 31).

Этот метаболический путь на втором этапе вследствие мутации гена гексозо-1-фосфатуридилтрансферазы может прерваться. Биохимический механизм патогенеза болезни включает накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в разных тканях и в крови, а также накопление в некоторых тканях (хрусталик) производного глюкозы - галактиола. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, в почках и головном мозге.

Лактоза пищевая

Галактиол д.. ■ -^Галактоза

•«------- Галакхокиназа

Галактозо-I-фосфат

^{: :}-____ Гексозо-1-фосфат-

Уредаятрансфвраза