Болезни с наследственным предрасположением

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от описанных выше энзимопатий тем, что их проявление, хотя и обусловлено генетическими факторами, в значительной степени зависит от провоцирующих их проявление факторов внешней среды. Исходя,из первично генетической природы их обычно делят на 2 группы - моногенные и полигенные (мультифакториальные) болезни.

Первые из них характеризуются тем, что в основе болезни лежит мутация того или иного гена, но для их проявления требуется действие конкретного внешнего агента, который обычно можно точно установить. По отношению к данной болезни он может рассматриваться как специфический.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены значительно более сложным взаимодействием многих генов - полигенов. При этом каждый из них является скорее нормальным, чем патологическим и свое действие полигены

осуществляю'! с комплексом факторов внешней среды. При этом относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но для каждого индивидуального случая заболевания,

3.2.1. Моногенные болезни с наследственным предрасположением относительно немногочисленны, К ним вполне применимы методы менделевского генетического анализа, а их профилактика и лечение достаточно разработаны и обычно эффективны. Иначе говоря, в таких случаях речь идет как бы о замаскированных генах, которые проявляют себя только в определенных условиях. Примерами таких болезней могут служить случаи развития каких-либо патологических состояний у лиц, вынужденных принимать те или иные лекарства, необычные реакции на те или иные продукты питания, факторы внешней среды химического и физического характера и т.д.. Эти обстоятельства обуславливали появление таких направлений в развитии медицинской генетики, как фармагенетика и экогенетика.

Классический пример-так называемая примахиновая анемия
или фавизм. В основе патогенеза этого заболевания лежит гемолиз
эритроцитов, наступающий лишь у некоторых людей после приема
ряда лекарственных препаратов (всего около 30 наименований, в
том числе и противомалярийного препарата примахина,
сульфаниламидов) или употребления в пищу конских бобов Viola
lava. Генетическая основа- мутация гена, контролирующего синтез
фермента      глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы     (Г-6-ФДГ).

11оследствием этой мутации является снижение активности данного фермента, особенно в стареющих эритроцитах, что и обуславливает их распад - гемолиз. Заболевание наследуется сцепленно с X-хромосомой по рецессивному типу. Обладатели данной мутации в гомо- и гетерозиготном состоянии устойчивы к малярии, в связи с чем она достаточно широко распространена в ряде популяций Африки, Азии, Средиземноморья, Закавказья.

Приведем еще несколько примеров. Катехоламины, содержащиеся в сыре, могут вызвать мигрень у некоторых индивидов. Другим пищевым продуктом, провоцирующим мигрень, является шоколад, что объясняется низкой активностью фермента моноаминооксидазы у таких лиц.

Известны специфические реакции людей на алкоголь. В популяциях азиатских народов они встречаются особенно часто. У лиц, принимающих небольшие /юзы алкоголя, наблюдается

покраснение лица и развиваются признаки алкогольного отравления, что связано с наследственными вариациями в ферментах (алкогольдегидрогеназы), расщепляющих спирт.

Ряд лиц не переносят жирной пищи и раннем возрасте страдают атеросклерозом, инфарктом миокарда. Гены непереносимости лактозы широко распространены в популяциях Юго-Восточной Азии (до 95 - 100% корейцев, китайцев, японцев), среди американских негров и индейцев (70 - 75%). Суть этого дефекта сводится к отсутствию выработки в кишечнике фермента лактазы, при этом ферментативное расщепление лактазы заменяется бактериальным, что ведет к развитию поносов. Некоторые дети страдают синдромом нарушенного всасывания в кишечнике в связи с непереносимостью белка клейковины пшеницы и ржи - глиадина. Заболевание носит название цилиакии. При этом нарушатся всасывание в тонком кишечнике воды, жиров, углеводов, белков, что сопровождается поносами, потерей веса, повышенным выведением азота и другими проявлениями. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной ' пенетрантностью.

Примерами различных реакций на физические факторы внешней среды может являться индивидуальная чувствительность к теплу, холоду, солнечному свету, солям тяжелых металлов и т.д..

Как видно из выше изложенного, эту группу болезней также относят к энзимопатиям, но клиническое проявления наступают лишь в случаях действия провоцирующих факторов, устранение которых оказывает терапевтический эффект.

3.2.2. Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. В этиологии и патогенезе данной категории болезней принимают участие, как многие гены, так и разнообразные средовые факторы, в связи с чем генетический анализ по конкретизации роли индивидуальных генов и их взаимодействие со средовыми факторами оказывается весьма трудной задачей, которую еще предстоит решать (Табл. №1 1}.

Пояснение к таблице. Родственники 1 степени - члены одной семьи; 2 степени - двоюродные братья и сестры, их тети и дяди; 3 степени - троюродные братья и сестры, внучатые племянники и племянницы. В контрольной группе подобраны лица, у которых данная патология отсутствовала. В данном случае она призвана отгенить значение семейной отягощенное™ в возникновении указанных болезней. В графе-«абсолютное число» указано обшее количество обследованных лиц.

Клинико-генеалогичеекий анализ моногенных и мульти факториальных болезней позволяет выделить следующие закономерности. При моногенно обусловленных болезнях гены фенотипически проявляются в альтернативной, качественной форме, чаще всего по принципу «есть - нет». Полигенно наследуемые признаки, а именно с такими признаками имеет врач-генетик при мультифакториальной патологии, является количественными. Они характеризуются непрерывным рядом значений при переходе от здоровых людей к больным, а в группе больных формируется непрерывный спектр переходов от субклинических (скрытых) форм к формам с ярко выраженными

клиническими симптомами (например, диабет, язвенная болезнь желудка, шизофрения и многие другие психические заболевания, по-видимому, большинство кожных болезней, атеросклероз и др.). Наиболее часто используемые методы изучения этой группы болезней — клинико-генеалогичеекий, близнецовый, популяционно-статистический, биохимический, иммунологический с широким привлечением компьютерных и математических методов анализа полученных результатов.

Заключая данный раздел, можно сказать, что все мультифакториальные болезни могут рассматриваться как примеры экогенетики человека, поскольку их развитие является результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды.

Хромосомные болезни

К хромосомным болезням относятся врожденные формы патологии, которые клинически обычно выражаются множественными пороками развития, а в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках количество хромосомного материала, т.е. обусловлены геномными мутациями или хромосомными аберрациями.

Большинство хромосомных болезней не передаются по наследству, а возникают заново вследствие мутаций в предшественниках гамет здоровых родителей или первых делениях зиготы. Такие зиготы с несбалансированным набором хромосом обычно погибают, что влечет за собой спонтанный выкидыш. В среднем около 40% диагностируемых спонтанных выкидышей обусловлены ' хромосомным дисбалансом, около 6% мертворожденных детей имеют хромосомные изменения. На 1000 живорожденных - 3 - 4 имеют хромосомные болезни. Если все случаи множественных пороков развития принять за 100%, то 35 -40% из них будут приходится на хромосомные болезни.

По характеру изменений в генотипе все хромосомные болезни можно четко разделить на две группы.

Первая группа - геномные четные, при которых происходит изменение плоидности хромосом кратно геномному числу (гаплоидия и полиплоидия) и геномные нечетные, когда изменяется количество хромосом в отдельных парах на одну или несколько (анеуплоидии. гетероплоидии).

Вторая группа - структурно-хромосомные, обусловленные хромосомными аберрациями всех типов (инверсии, дупликации. транслокации, делении).

У человека описаны тришюидные и тетраплоидные наборы хромосом у абортированных плодов, эмбрионов и мертворожденных. Продолжительность жизни новорожденных с такой патологией - несколько дней. Среди живущих описаны лишь мозаичные формы, при которых часть соматических клеток полиплоидна, а часть -диплоидна.

Гетероплоидии по отдельным парам хромосом достаточно многочисленны (Табл. №121.

Полные моносомии (полностью отсутствует одна из хромосом) среди живых наблюдается только по X - хромосоме (45, X). Однако в среднем 29 из 30 зигот с таким набором погибает. Полная моносомия по любой из пар аутосом ведет к эмбриолетальности. Среди живых описаны лишь мозаики.

Полные гриеомии описаны для многих пар хромосом: 8. 9. 13, 14, 21, 22. X - хромосомам. Число X - хромосом может доходить у отдельных индивидов с сохранением их жизнеспособности до 5.

Изменения числа хромосом вызываются нарушением их распределения по дочерним клеткам во время 1-го (редукционного) или 2-го (эквационного) мейотического деления или в первых дроблениях зиготы (Рис. 32). Если такие нарушения происходят в двух и более последовательных делениях, то возникают тетра-, лента- и другие полисомии.

Структурные перестройки хромосом (аберации), какого бы вида они не были (недостатки - делении или избытка- дупликации генетического материала), вызывают нарушения развития. Такого рода изменения генотипа носят название частичных моно- или трисомий. Небезобидны и инверсии, при которых гены меняют свое положение в хромосоме на 180°.

Существенную роль в развитии генетической патологии у человека играют транслокации. Они бывают сбалансированными, не приносящими вреда обладателю такой мутации, но чреваты генетическими последствиями для потомства, формируя несбалансированную зиготу, которая или гибнет на том или ином этапе эмбриогенеза (что бывает чаще всего), или ее развитие заканчивается рождением больного ребенка.

Ниже мы приводим краткое клинико-генетическое описание некоторых из наиболее часто встречающихся хромосомных синдромов человека.

3.3.1. Болезнь Дауна

Впервые болезнь Дауна была описана английским педиатром Л. Дауном в 1866 г., как синдром монголоидной идиотии. Лишь в 1959 г. установлено, что у детей, страдающих данной патологией, имеет место трисомия по 21 хромосоме (генотип - 47 XX, 21+). Внешний вид больных обычно настолько типичен, что можно говорить о портретном узнавании больных, а не о диагностическом понимании. У большинства больных плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот (относительно увеличенный язык Tie вмещается в ротовой полости), короткий нос с плоской переносицей, нередко косоглазие, брахицефалия, аркообразное небо, разнообразные зубные аномалии. Типичны множественные пороки развития желудочно-кишечного тракта и сердца. В ряде

случаев болезнь Дауна ассоциируется с эпилепсией и лейкозами. Интеллект всегда в той или иной мере значительно снижен. Продолжительность жизни зависит от тяжести пороков развития внутренних органов, в основном сердечно-сосудистой системы. При современном уровне развития медицины многие из них доживают до 20 - 40 - летнего возраста.

Репродуктивные функции у больных сохраняются. В литературе описано более 20 случаев рождения женщинами с болезнью Дауна детей. Гак. из 13 учтенных беременностей у 11 женщин с трисомией по 21 хромосоме, 5 закончились рождением детей с болезнью Дауна и 7 - рождением нормальных (в одном случае имела место двуплодная беременность). Риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна одной и той женщиной (при простой трисомии) зависит от возраста мамы. Он колеблется от 1: 800 до 30 лет и до I: 25 после 44. Возраст отца также влияет на частоту рождения больных детей.

Различают так называемую регулярную форму синдрома, которая вызывается простой трисомией случаев болезнью Дауна, и транслокационную (Рис. 33, 34). Наиболее распространена простая трисомная форма синдрома Дауна (94%). транслокационная форма составляет 4% (принцип транслокации хромосом показан на рис.35), мозаичная - 2%. Популяционная, частота - 1 ':700. Фенотипический эффект при обеих формах одинаковый. Дри первой из них мутации возникают каждый раз заново (de novo).

Рис. 35. Принцип центрического слияния (Робертсоновская транслокация). Две акроцентрические хромосомы утратили свои короткие плечи (р), а длинные плечи (q) слились. Индивид, имеющий такую транслокацию, будет иметь на одну хромосому меньше по сравнению с нормой, однако это не приводит к каким-либо функциональным отклонениям и носители таких хромосом совершенно здоровы.

 

т.е. у родителей больного ребенка нормальный набор хромосом. При второй - родители здоровы фенотипически, но у кого-то из них имеет место сбалансированная транслокация 21 хромосомы, а чаще ее длинных плеч, на любую другую хромосому той же группы (№21 и №22) или с любой другой. В случае транслокации 21 на 21 во всех случаях будут формироваться только патологические гаметы. Варианты образования гамет при транслокации №21 на хромосому №15 показано на Рис.36. После оплодотворения нормальным сперматозоидом (15, 21) получим результаты, которые хорошо демонстрирует решетка Пеннета (Рис.37).

При мозаичном варианте выраженность клинических симптомов зависит от соотношения нормального и патологического клонов клеток: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая симптоматика. Напротив, при высоком содержании нормальных клеток клинические проявления стерты, и в этом случае необходимо цитогенетическое обследование.

У больных с синдромом Дауна изменен угол трирадиуса atd (Рис.38).

3,3.2. Синдром трисомии 13

Впервые трисомия 13 хромосомы (47, XX, 13+) была описана К. Патау в 1960 г. и названа в его честь синдромом Патау. Это была девочка, родившаяся у 25-летней женщины, перенесшей на шестом месяце беременности грипп. Ребенок имел масс> пороков развития микроцефалию, анафтальмию (отсутствовали глаза). двустороннюю расщелину губы, полное незаращение неба, иолидактелию, врожденный порок сердца и ряд других аномалий (Рис. 39). В дальнейшем появились и другие описания синдрома. Помимо указанных аномалий, у больных детей обычно имеет место тяжелейшее поражение головного мозга, множественные пороки развития внутренних органов. Из внешних симптомов характерна флексорная контрактура пальцев и конечностей.

Продолжительность жизни не превышает 3-4 месяцев. Как и
при болезни Дауна могут быть случаи, обусловленные
транслокацией 13 хромосомы на другие хромосомы этой же
группы, значительно увеличивающие риск рождения больного
ребенка. В случае транслокации 13 на 13     риск 100%.

81

53.3. Синдром трисомии 18 хромосомы

Синдром трисомии 18 хромосомы (синдром Эдварса, 47, XX. 18+) был описан в 1960 г. у девочки, извлеченной путем кесарева сечения. Бросалась в глаза голова необычной формы - с узким фронтальном и широким затылочно-теменным диаметром, низко расположенные уродливые уши («дьявольские уши», рис. 40), маленький треугольный рот, затруднявший вскармливание грудью, перепонки между пальцами. У девочки прослушивался систолический шум(признак порока сердца ~ обычно у таких детей имеется дефект межжелудочковой перегородки и незаращение боталлова протока, соединяющего дугу аорты с легочными i артериями).

В дополнение к описанным дефектам можно добавить еще массу, однако достаточно ограничится обозначением их как множественные пороки развития органов. Как и при синдроме Патау, у больных отмечается флексорная деформация конечностей. В связи с тяжестью пороков развития около 70% детей погибают в первый месяц жизни.

Столь необычным название синдром обязан характерному крику, который издают до определенного возраста больные дети. По мнению одних авторов, это обусловлено аномалиями развития гортани, другие же полагают, что ыавная причина - поражение центральной нервной системы. Помимо своеобразного крика. болезнь характеризуется рядом других симптомов. У больных круглое лунообразное лицо, микроцефалия, микро- и ретрогнатия, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, эпикант (Рис. 41). низко расположенные диспластические уши, нередко четырехпалость, врожденные пороки сердца, задержка физического развития, умственная отсталость. Прогноз для жизни более благоприятен, нежели при двух предыдущих заболеваниях.

3.3.5. Моноеомия по X - хромосоме

Моносомия по X - хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера. 45, X, рис. 40) впервые была описана в 1925 г. советским эндокринологом Н.А. Щерешевским, а в 1938 г.

американский врач Н Тернер описал 7 больных со сходным комплексом симптомов под названием «синдром инфантилизма с врожденной перепончатой шеей и вальгированным предплечьем». Фенотипически больные имеют характерный вид. Это женщины низкого роста 130 - 150 см с короткой шеей, на боковых поверхностях которой обычно имеется избыток кожи в виде крыловидных складок (птеригиум, фенотип «сфинкса». Рис. 42, по Н.А. Шерешевскому). ['рудная клетка широкая, бочкообразной формы, с низким расположением сосков. У больных отсутствуют яичники, что является причиной бесплодия и отсутствия вторичных половых признаков (если не проводилось лечение гормонами). В четверти случаев - пороки развития сердечно-сосудистой системы, органов мочевыделения. У новорожденных обычно имеет место отек конечностей, особенно стоп и кистей. Интеллект у большинства больных сохранен, однако часто имеет место олигофрения. При данном синдроме она (олигофрения) все же выше, чем в среднем в популяции.

Обычно причиной заболевания является отсутствие у плода одной из половых хромосом при сохранении в кариотипс X -хромосомы (кстати, у больных чаще, чем в среднем в популяции, встречается дальтонизм).

Предварительный диагноз можно поставить методом экспресс - диагностики путем исследования полового хроматина. При полной моносомии у женщины половой хроматин отсутствует. При неполной, обусловленной делецией одной из X - хромосом, половой хроматин будет присутствовать.

Описаны фенотипические проявления этого синдрома (низкий рост, перепончатая шея) и лиц мужского пола с нормальным для мужчин набором хромосом - 46, XY. Явления гипогонадизма отсутствуют.