Синдром Клайнфельтера

Полисомия по половым хромосомам с мужским фенотипом описана в 1942 г, американским эндокринологом Н. Клайнфельтером. С цитогенетической точки.зрения этот синдром можно разделить на два варианта:

1. Полисомия по X - хромосоме при моносомии по Y (47.
XXY, рис. 44; 48, XXXY; 49, XXXXY; 50, XXXXXY).

2, Полисомия как по X так и по Y - хромосомам (48,
XXXYY).

Однако, несмотря на множество цитогенетических вариантов, клинические проявления, фенотип у лиц с данным заболеванием во многом схожи, хотя имеются некоторые варианты течения.

Наиболее характерной особенностью синдрома является недоразвитие мужских гонад - яичек. Неполноценность основной в отношении формирования рода эндокринной железы откладывает отпечаток на клинические проявления.

Недостаточность гормональной активности яичек в период полового созревания является причиной развития у юношей ряда черт, свойственных женскому организму.

Больные обычно высокого роста, с непропорционально длинными конечностями. Отмечается тенденция к женскому строения скелета (узкие плечи, широкий таз), отложение жира и оволосение по женскому типу, нередко - гинекомастии с одной или обеих сторон. Волосяной покров на лице очень скудный или вовсе отсутствует. Половой член нормальных размеров или несколько уменьшен. Яички также уменьшены в размере - гипогенитализм и гипогонадизм. Сперматозоиды обычно отсутствуют - аспермия. В литературе описаны лишь отдельные случаи рождения детей от отцов с данным синдромом.

Интеллект в большинстве случаев снижен. Отмечается склонность к алкоголизму и гомосексуализму.

До периода полового созревания синдром диагностируется редко ввиду отсутствия большинства описанных выше симптомов. Цитогенетически определяется половой хроматин в соматических клетках. Количество телец Барра зависит от числа сверхнормативных X - хромосом.

3.3,8. Полисомия по Y - хромосоме при моносомии X.

Полисемия по Y - хромосоме при моносомии X - хромосоме (синдром дипло - Y) был описан в 1962 г. X. Хаушка и соавт.. У индивидуумов с генотипом 47, XYY конституция фенотипически нормального мужчины с ростом около 183 см. Каких - либо соматических аномалий и отклонений от умственного развития не отмечалось. Данный синдром был выявлен случайно у пациента в связи с семейным обследованием по поводу частого рождения неполноценных детей. В двух браках у его жен было 10 беременностей, из которых две закончились выкидышами, пять -рождением нормальных мальчиков, одна - нормальной девочки, одной - хроматинположительной девочки, но с отсутствием внутренних половых органов, у одной из дочерей была болезнь Дауна (47, XX, 21+). Одна из беременностей закончилась рождением монозиготных близнецов, из которых один здоров, второй умер.

Как видно из вышеописанного, носители таких мутаций как фенотипически здоровые могут не попасть в поле зрения врача. Тем не менее, имеется определенный набор признаков, часто сопровождающих данную мутацию. Обычно это мужчины высокого роста, заметно выше средних показателей в данной популяции, крепкого телосложения, с увеличенной нижней челюстью. Кожа лица нередко покрыта угрями. В у ряда больных случаев отмечено некоторое снижение уровня интеллекта.

Мужчины с генотипом 47, XYY относительно чаще, чем нормальные (46, XY), проявляют склонность к антисоциальному поведению и входят в конфликт с законом. Возможно, что это связано с повышенной продукцией мужского полового гормона тестостерона и снижением, по этой причине, порога агрессивности. Имеются достоверные подтверждения и того факта, что лица с сохраненным интеллектом, осознавая свою общую затрудненность в адаптации к социальному окружению, вынуждены жестко контролировать себя в назревающих конфликтных ситуациях, чреватых развитием насильственных действий. Преступления, которые все же совершают некоторые из них, обычно направлены не на личность (убийства, насилия), а на собственность (воровство, грабежи, поджоги, сводничество.

Мужчины с генотипом 47, XYY обычно имеют нормальную плодовитость, их дети в большей части здоровы, с кариотипом 46,

XX или 46. XY, Предполагаю]', что в ходе сперматогенеза лишняя Y - хромосома каким-то образом элименируется. Однако в отдельных случаях описаны рождения с генотипом сыновей 47, XYY от таких отцов.

4. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Диагностика. В настоящее время диагностический арсенал включает в себя ряд специальных методов: генеалогический, цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический, иммунологический и многие другие.

С генетической точки зрения при диагностике данной группы болезней должна быть установлена конкретная мутация, обуславливающая ее развитие. Это стало возможно с появлением методов непосредственного изучения ДНК, либо, что чаще имеет место, первичных продуктов деятельности генов - ферментов, гормонов и т.д.. В настоящее время генетики диагностируют уже около 800 наследственных болезней обмена.

В диагностике хромосомных болезней со времени открытия этиологических факторов, их обуславливающих, достигнуты впечатляющие результаты. Благодаря новым методам, появившимся в последние десятилетие (анализ ранних митотических хромосом, молекулярно-генетические зонды), удалось показать хромосомную этиологию ряда важнейших пороков развития, считавшихся ранее генными (например, синдром Прадера-Вилли, Лангера-Гидеона).

Дородовая (пренатальная) диагностика позволяет исключить рождение больного ребенка. В настоящее время в медицинской генетике широко используют ультразвук, фетоскопию (зондирование эластическим зондом со светопроводом) и другие. Но особенно эффективны методы биопсии хориона (плодной части плаценты) и амниоцентеза и кордо цен теза.

Маленькие кусочки ворсинок хориона можно получить на 8 -10 неделях беременности, клетки которых позволяют провести цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические, иммунологические исследования.

Амниоцентез (прокол плодного пузыря) возможен на 14 неделях беременности. Шприцем отсасывается около 10 мл околоплодной жидкости, в которой всегда имеются спущенные клетки плода. Их культивируют и через 2 - 3 недели они пригодны для лабораторного анализа. Оба этих метода позволяют сегодня

диагностировать все известные хромосомные болезни и более 100 1 енных.

Кордоиентез (взятие крови из пуповины)- Процедуру
проводят под контролем УЗИ в срок с 18-й по 22-ю неделю
беременности. Используют для диагностики хромосомных
болезней, гематологических наследственных болезней

(гемоглобинопатии, тромбоцитопении и др.), иммунодефицитов,
гематологического статуса при резус-сенсибилизации,

внутриутробных инфекций.

Помимо названных имеется еще целый ряд других методов дородовой диагностики - УЗИ (ультразвуковое исследование), биопсия кожи и мышц плода, фетоскопия, определение уровня гормонов в сыворотке крови беременной.

Леч ение. В настоящее время для лечения наследственных болезней используются симптоматические (негенетические) и этиологические (генетические) методы, направленные на исправление мутантного гена.

В первую группу входят диетотерапия (см. фенилкетонурия, галактоземия, тирозиноз). заместительная гормоно - и ферментотерапия (введение этих веществ с целью компенсации их дефицита в организме), удаление из организма токсических продуктов сорбционными методами, хирургическая коррекция, витаминотерапия, физиотерапия.

Однако с медицинской точки зрения наиболее эффективным является этиологическое лечение, т.е. гемотерапия. Разумеется, что полная генетическая коррекция возможна при введении соответствующего гена в гаметы или в зиготу. В настоящее время на животных подобные исследования ведутся, но они еще требуют, по-видимому, многолетних дальнейших разработок. Более реальной для ближайшей перспективы представляется генотерапия путем введения генов в соматические клетки и трансплантация их в организм (см. табл. № 13).

Другой аспект использования генной инженерии -производство полипептидов гормонов и других физиологически активных веществ для использования их в заместительной терапии - инсулин, соматотропный гормон и другие.

Профи лактика. На современном этапе развития медицинской генетики разрабатывается несколько направлений в профилактике наследственных болезней:

1. Охрана окружающей среды от поступления в нее мутагенов, идентификация и удаление из нее уже поступивших.

ПА

разработка методов генетического мониторинга. В рамках его
предусматривается осуществление мер. исключающих

возможность применения мутантных лекарственных препаратов, пищевых добавок, необоснованных рентгенологических и радиологических обследований.

С охраной окружающей среды связана и профилактика жогенетических болезней, которые могут развиваться у лиц с наследственным предрасположением под влиянием определенных факторов внешней среды.

2. Планирование семьи. В первую очередь речь идет об отказе от инбредных (близкородственных) браков и гетерозиготных носителей рецессивных мутаций, а также об отказе деторождения

при высоком риске наследственной патологии. Эффективности этого мероприятия должны способствовать диспансеризация населения, медицинское обслуживание по методу семейного врача, медико-генетическое консультирование, которое предупреждает рождение больных детей в 3 - 5% семей, обратившихся по поводу прогноза здоровья будущего ребенка.

Большое значение в профилактике наследственных болезней имеет возраст матери. Оптимальным для рождения является возраст от20 до 35 лет. Более ранние и поздние роды увеличивают риск рождения ребенка с хромосомными и доминантными болезнями. По многолетним наблюдениям в ряде населенных пунктов (Москва, Минск, Ангарск), уменьшение количества женщин, родивших после 35 лет, с 10% до 5% снизило частоту болезни Дауна на 15 - 20%.

3. Дородовая диагностика. При хорошо поставленной службе дородовой диагностики, выявляется 8 - 10% плодов с наследственной патологией, что позволяет прервать беременность в ранние сроки. Теоретически допустимо представить в перспективе возможность искусственной гибели гамет с патологическим геном или набором хромосом и предотвращение зачатия патологического эмбриона.

4. Управление действием генов. Воздействие на работу генов с целью фенотипической коррекции возможно в разные периоды онтогенеза. Так, усиленное витаминное питание за несколько месяцев до зачатия снижает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба. Во многих странах широко применяют коррекцию наследственных болезней обмена веществ после рождения: искусственная диета при фенилкетонурии, галактоземии, целиакии и т.д..

Особенно эффективна профилактика болезней,

проявляющихся под влиянием факторов внешней среды у взрослых. К примеру, можно избежать гемолитических зритроцитарных энзимопатий (фавизм), если устранить провоцирующие их факторы - примахим, сульфаниламиды. конские бобы и другие или предупредить раннюю эмфизему легких, обусловленную недостатком а-антитрипсина, бросив курить и работать в загрязненной среде.

Своевременное распознание экогенетических проявлений и устранение соответствующих факторов из среды обитания человека уменьшает наследственную отягощенность. Это один из гигиенических приемов перевода груза мутаций в не проявляющееся состояние при сохранении наследственного полиморфизма человечества - главного биологического богатства вида Homo sapiens sapiens, доставшегося современному человеку ценой длительной эволюции.

5. КРАТКИЙ ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ

Алопеция - стойкое или временное, полное или частичное выпадение (отсутствие)волос.

Ангидроз - патологическое состояние, характеризующееся отсутствием потоот деления.

Андрогены - гормоны мужских половых желез и коры надпочечников (тестером, андростерон и другие), регулирующие развитие мужских вторичных признаков.

Аниридия - отсутствие радужной оболочки.

Анофтальмия - отсутствие одного или обоих глазных яблок.

Антимонголоидный разрез глаз - опущение наружных углов глазных щелей.

Анцсфалия - аномалия развития: полное или почти полное отсутствие головного мозга.

Аплазия - аномалия развития, при которой отсутствует часть тела, орган или его часть, участок какой-либо ткани.

Арохнодактилия - аномалия развития утончение пальцев рук и ног («паучьи пальцы»). Встречается как симптом некоторых наследственных заболеваний (синдром Морфана).

Ацидоз - форма нарушения кислотно-щелочного равновесия в организме, характеризующаяся сдвигом соотношения между анионами и катионами в сторону увеличения анионов.

Ацидоз почечный капальцсвый - выделительный ацидоз вследствие неспособности почечных канальцев выводить из организма ионы водорода.

Брахидактилия - аномалия развития: укорочение пальцев рук и ног.

Витилиго - кожная пегость, очаговая депигментация кожи.

Геми- - составная часть сложных слов, означающая: полу-, половинный, односторонний.

Гемизиготность - представительство некоторых генов у диплоидных организмов только одним геном (гемизиготны мужчины, т.к. в Y - хромосомах отсутствуют многие гены, имеющиеся в X ~ хромосомах).

Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом.

Генотип - совокупность всех генов организма (обычно термин используют для обозначения генов анализируемых пар признаков.

1 енофонд - совокупность всех генов вида или популяции.

Гелатоспленомегалия -- значительное одновременное увеличение печени и селезенки.

Гиперкератоз - чрезмерное увеличение рогового слоя эпидермиса.

Гипертелоризм - ненормально большое расстояние между какими-либо парными органами, в генетике - обычно между глазами. Считается, что в норме расстояние между внутренними углами глаз равняется длине глазной щели.

Гипертрихоз - избыточное развитие волосяного покрова.

Гипостенурия - выделение мочи постоянно низкого удельного веса.

Голандрический -мужской.

Дюшана синдром - постепенная атрофия мышечной ткани и замещение ее соединительной тканью.

Идиотия амавротическая - прогрессирующее снижение интеллекта.

Инбридинг - близкородственный брак.

Инцест - кровосмешение, брак между родственниками первой степени - родителями и детьми, братьями и сестрами.

Ихтиоз - буквально - «рыбья кожа». Разновидность кератоза, характеризующаяся утолщением эпидермиса.

Калькулез - камнеобразование (в почках, в желчном пузыре и в других органов).

Кератоз - общее название дерматозов, характеризующихся утолщением эпидермиса.

Клинодактилия - латеральное или медиальное искривление пальцев.

Лангера-Гидеона синдром - характеризуется челюстно-лицевыми аномалиями, множественными экзостозами, умственной отсталостью. Причина болезни - деления небольшого участка длинного плеча хромосомы №8.

Липодистрофия - патологическое состояние.

характеризующееся общим или местным уменьшением или увеличением объема жировой ткани в подкожной клетчатке.

Макроглоссия - патологическое увеличение языка.

Микрогнатия - малые размеры верхней челюсти.

Микроцефалия — малые размеры головного мозга и мозгового черепа.

Монголоидный разрез глаз - опущены внутренние углы глазных щелей,

Морриса синдром (синдром тестикулярной феминизации, мужской псевдогермафродитизм). При мужском кариотипе (46 XY) фенотипически женщины; имеют нормально развитые молочные железы. наружные половые органы женские, влагалище оканчивается слепо, матка и маточные трубы отсутствуют. Яички имеют нормальные размеры и могут локализоваться в брюшной полости, паховых каналах или в больших половых губах. Оволосение скудное или вовсе отсутствуют. Тип наследования окончательно не установлен - аутосомно-рецессивный или сцепленный с X - хромосомой.

Огуши синдром - врожденная ночная («куриная») слепота. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Полидактилия - увеличение количества пальцев на кистях или стопах.

Порфирия - общее название наследственных болезней, обусловленных нарушением обмена порфиринов и синтеза гема. Различают несколько форм, отличающихся по клиническим проявлениям.

Прадера-Вилли синдром - характеризуется мышечной гипотонией, гипогонадизмом. ожирением, умственной отсталостью. Генетическая причина - утрата хромосомой №1 5 (делеция) парацентромерного участка.

Прогения - чрезмерное' развитие нижней челюсти. массивный подбородок.

Прогерия - преждевременное старение организма.

Прогиатия - выступление верхней челюсти вперед по сравнению с нижней вследствие ее чрезмерного развития.

Птеригиум - крыловидные складки кожи.

Симфалангия - полное или частичное сращение фаланг пальцев кисти или стопы.

Синдактилия - сращение соседних пальцев кисти или стопы.

Синофриз - сросшиеся брови.

Синехии - фиброзные тяжи, соединяющие поверхности смежных органов.

Страбизм - косоглазие.

Литература

1. Барашнев 10.И.. Вельтищев Ю.Е, Наследственные болезни
обмена у детей. М., Медицина». 1978. 431 С.

2. Бочков Н.П., Захаров А.Ф.. Иванов В.И. Медицинская
генетика. (Руководство для врачей). АМН СССР.М., «Медицина».
1984.

3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М. «Медицина». 1997. 228 С.

4. Бочков Н.П. Генетическая технология в медицине. Вестник РАМН, 1999.№10. с 3.

5. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб. «Специальная литература». 1997. 287 С.

6. Давиденкова Е.Ф., Шварц В.И., Розенберг О.А.
Клиническая генетика. Л, «Медицина». 1975. 431 С.

7. Давиденко Е.Ф.Бутомо И.В. Наследственность и здоровье человека. Л., 1985. 32 С.

8. Залетаева Т.А., Будяков В.И. Дерматоглифика как метод исследования в медицинской генетике. Москва. 1976. 22 С.

9. Захарова А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Москва. «Медицина». 1982. 264 С.

10. Козлова СИ., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Ленинград. «Медицина». 1987. 319 С.

11. Козлова СИ., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Москва. «Практика». 1996. 410 С.

12. Ленц В. Медицинская генетика. М.«Медицина». 1987. 320 С.

13. Лильин Е.Т., Богомазов ЕЛ., Гофман-Кадошников П.Б. Медицинская генетика для врачей. М., «Медицина». 1983. 144 С.

14. Лобашев М.Е. Генетика. Л. Издательство Ленинградского университета. 1967. 749 С.

15. Наследственные болезни человека. Под редакцией Л.О. Бадаляна. Ташкент. 1980. 414 С.

16. Олиници К. Хромосомы при раке. Москва. 1982. 232 С.

17. Основы цитогенетики человека. Под редакцией А,А.
Прокофьевой-Бсльговской. М., «Медицина». 1969. 544 С.

18. Основы генетики человека. М, Мир. 1965. 687 С.

19. Папп 3. Пренатальная диагностика наследственных болезней. В кн. «Перспективы медицинской генетики». Москва. 1982. с. 294-334.

20. Посохов П.С. Введение в медицинскую генетику. Хабаровск. 1993.90. С.

21. Проблемы медицинской генетики. Совместное Советско-Польское издание. Москва - Варшава. «Медицина». 1970. 559 С.

22. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. 1 - 3 тт. М., 1989-1990.

23. Харрисон Дж., Уайнер Дж.. Теннер Дж., Барникот Н.. Рейнолдс В. Биология человека. Москва. 1979. 612 С.

24. Харпер П. Практическое медико-генетическое
консультирование. М., Мир. 1984. 304 С.

25. Хромосомные болезни человека. «Медицина». 1965.186 С.

26. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику. Изд. 2. М., «Медицина». 1968. 394 С.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ 3

ВВЕДЕНИЕ 5
! - ЧЕЛОВЕК КАК ОБЪЕКТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 8

2. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ 10
ЧЕЛОВЕКА

2.1. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД 10

2. Е1. Характеристика родословных при различных 12
типах наследования признаков

2.1.1.1. Родословные при аутосомно-доминантном гипс 12

2.1.1.2. Родословные при аутосомно-рецессивном типе 15 2 1.1.3. Родословные при сцепленном наследовании 20

2.1.1.3.1. X - сцепленное рецессивное наследование 21

2.1.1.3.2. X - сцепленное доминантное наследование 23

2.1.1.3.3. Родословные в случае сцепления генов с Y - хромосомой 25

2.1.1.3.4. Родословные, не соответствующие простым 26 типам наследования

2.2. БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД 28

2.3. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД 33 2.3.1.Морфологические признаки хромосом 33

2.3.2. Нормальная хромосомограмма и нарушение числа 37 хромосом

2.3.3. Изменения структуры хромосом 38

2.3.4. Хромосомные полосы 39

2.3.5. Половой хроматин 41

2.3.6. Y-хромосома 43

2.4. МЕТОД ГЕНЕТИКИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК 44

2.5. ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД 45

2.5.1. Закон Харди - Вейнберга ' 47

2.5.2. Дрейф генов 49

2.6. МЕТОД МОДЕЛИРОВА11ИЯ 51

2.7. ДЕРМАТОГЛИФИКА 52

2.7.1. Пальмоскопия 53

2.7.2. Дактилоскопия 56

3. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ 60
3.1. Генные болезни 62

3.1.2. Наследственные дефекты обмена углеводов 63

3.1.3. Галактоземия 63

3.1.4. Мукополисахаридозы 64

3.1.5. Наследственные дефекты обмена аминокислот 65

3.1.6. Фенилке!онурия 65

3.1.7. Тирозиноз 67

3.1.8. Акаптонурия 68

3.1.9. Альбинизм 68

3.1.10. Гипотиреоз 69

3.2 Болезни с наследственным предрасположением 69

3.2.1. Моногенные болезни 70

3.2.2. Мультифакториальные болезни 7!

3.3 Хромосомные болезни                                                                          73
3.3.1. Болезнь Дауна                                                                                    76
3.3.2.Синдром трисомии 13 хромосомы                                                   81
3.3.3.Синдром трисомии 18 хромосомы                                                   82

3.3.4. Синдром делении 5 р- 83

3.3.5. Моносомия по X - хромосоме 83

3.3.6. Полисемия по половым X - хромосомам 85

3.3.7. Синдром Клайнфельтера 86

3.3.8. Полисомия по Y - хромосоме при моносомии X 88

4. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ. ЛЕЧЕНИЯ 89
И ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

5. КРАТКИЙ ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ 94

6. Литература 98

Учебное пособие

Посохов Петр Семенович

Чертов Анатолий Дмитриевич

Паршина Елена Александровна