Сухие экстракты в технологии лекарственных форм

3.1. Понятие и виды сухих экстрактов

Сухие экстракты (Extracta sicca) – сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%. Для экстрагирования растительного сырья применяют воду, спирт различной концентрации, реже эфир и другие экстрагенты с добавлением кислот, щелочей, глицерина, хлороформа и др.

Сухие экстракты подразделяются на экстракты с лимитированным верхним пределом действующих веществ и на экстракты с не лимитированным верхним пределом действующих веществ.

Экстракты с лимитированным верхним пределом действующих веществ получают из сырья, содержащие высокоактивные в биологическом отношении соединения. Такие экстракты должны содержать действующие вещества в строго определенном количестве. Этого добиваются добавлением наполнителей или смешиванием в определенных соотношениях экстрактов, содержащих действующие вещества больше и меньше нормы. В качестве наполнителей используют молочный сахар, глюкозу, декстрин и др.

Экстракты с не лимитированным верхним пределом действующих веществ получают без добавления к ним наполнителей. Такие экстракты получают из лекарственного сырья, содержащего не сильнодействующие вещества.

Выделяют сухие экстракты-концентраты, которые используются для приготовления настоев и отваров, представляют собой стандартизованные сухие извлечения из лекарственного растительного сырья, используемые для быстрого приготовления водных извлечений в аптечной практике. Сухие экстракты концентраты готовят в соотношении 1:1. Это означает, что из 1 части по массе растительного материала получают 1 часть по массе сухого концентрата.

Сухие концентраты, или “концентрированные сухие настои и отвары”, в зарубежной фармацевтической литературе известны под названием “абстракты”. Одна часть абстракта может отвечать одной (1:1) или 0,5 (1:2) части исходного лекарственного растительного сырья.

3.2. Преимущества сухих экстрактов

Положительными качествами сухих экстрактов является то, что они содержат балластных веществ меньше, чем жидкие, они более стабильны, транспортабельны, имеют высокую концентрацию биологически активных веществ, не содержат спирта, сухие экстракты к тому же очень технологичны (легко отвешиваются, смешиваются, растворяются), чего нельзя сказать о густых. Сухие экстракты можно использовать для приготовления жидких, твердых и мягких лекарственных форм.

Сухие экстракты являются наиболее рациональным типом экстрактов. Количество их непрерывно растет, несмотря на относительную сложность производства.

3.3. Общие принципы технологии сухих экстрактов

Исходное сырье должно соответствовать Государственной фармакопее, Государственным стандартам или техническим условиям.

Для изготовления экстрактов могут быть использованы различные способы: мацерация (настаивание), перколяция (вытеснение), реперколяция, противоточная и циркуляционная экстракция и др.

При изготовлении сухих экстрактов вытяжки освобождают от балластных веществ осаждением спиртом, применением адсорбентов, кипячением и другими способами.

Экстракты должны быть доведены до соответствующих норм путем смешения с каким-либо индифферентным веществом или с одноименным экстрактом иной концентрации. Сухие экстракты разбавляют молочным сахаром, декстрином и другими индифферентными веществами.

Производство сухих экстрактов состоит из четырех основных стадий:

1) Получение жидкого экстракта;

2) Очистка жидкого экстракта от балластных веществ;

3) Выпаривание (сгущение) вытяжки;

4) Высушивание сгущенной вытяжки.

В фармацевтической промышленности используются следующие методы: мацерация, ремацерация, перколяция, реперколяция, противоточное и циркуля­ционное экстрагирование. Многие из этих методов применяются в различных модификациях, отличаю­щихся временем экстрагирования, способом распреде­ления сырья в экстракторах, аппаратурой.

3.3.1. Методы экстракции

Выбор метода определяется эффективностью про­изводства готового продукта и зависит от свойств экстрагента и растительного материала, а также от структуры последнего.

3.3.1.1. Мацерация

Метод (от лат. maceratio — вымачивание) относится к статическим. Ранее он широко применялся для получения настоек и был официнальным по ГФ VIII. Метод заключается в настаивании в мацерационном баке необходимого для получения настойки количества материала с про­писанным объемом экстрагента при комнатной темпе­ратуре в течение 7 сут (если в НТД нет других указаний) с периодическим перемешиванием мешалкой. После этого сырье отжимают и замеряют объем полученной вытяжки. Поскольку часть экстрагента удерживается в шроте, его промывают чистым экстрагентом в количестве, равном оставшемуся в сырье, повторно отжимают и обе порции извлечения объеди­няют. Если полученная вытяжка не соответствует за­данному объему готового продукта, то добавляют чистый экстрагент.

Метод малоэффективен. Растительный материал большую часть времени находится в неподвижном состоянии, коэффициент конвективной диффузии не­велик. Процесс протекает медленно, так как вырав­нивание концентрацией веществ внутри растительной клетки и во внешнем слое эстрагента идет в основном за счет молекулярной диффузии. Велики потери на диффузии. Поэтому в данном варианте метод приме­няется крайне редко: при экстрагировании свежего растительного сырья и для получения настоек из «неорганизованного» материала (не имеющего кле­точной структуры).

3.3.1.2. Ремацерация

Дробная мацерация с делением на части экстрагента или сырья и экстрагента явля­ется разновидностью метода мацерации. В первом случае общее количество экстрагента делят на 3— 4 части и последовательно настаивают сырье в первой части экстрагента, затем во второй, третьей и четвер­той, каждый раз сливая вытяжки. Время настаивания подбирается индивидуально в зависимости от свойств растительного материала. Периодическая смена экст­рагента позволяет, при меньшей затрате времени на извлечение, полнее истощить сырье, уменьшить потери на диффузии, так как постоянно поддержи­вается высокая разность концентраций и как след­ствие этого — скорость диффузии.

Модификацией метода дробной мацерации явля­ется его сочетание с циркуляцией экстрагента через слой сырья. Экстрагент делят на неравные части и после настаивания сырья сначала в первой, а затем во второй его порции, каждый раз вытяжки возвращают на экстрагируемый материал. С третьей порцией экстрагента сырье только настаивают, без циркуляции.

Перспективным является метод дробной мацера­ции, сопровождающийся прессованием. Сырье зама­чивают и после набухания отжимают на гидравли­ческих прессах или вальцовых мельницах. Процесс повторяется несколько раз до достижения равновес­ной концентрации. Метод позволяет сократить потери действующих веществ, так как в шроте остается небольшой объем вытяжки. Готовый продукт содер­жит высокое количество экстрагируемых веществ.

3.3.1.3. Перколяция

Метод (от лат.percolatio — процеживание) относится к динамическим, заключается в пропускании через сырье непрерывного потока экстра­гента, т. е. представляет собой процесс его фильтро­вания через слой растительного материала. Экстра­гирование осуществляется в емкостях различной кон­струкции, называемых перколяторами. Они могут быть цилиндрической и конической формы, с паровой ру­башкой или без нее, опрокидывающиеся и самораз­гружающиеся, сделанные из нержавеющей стали, алюминия, луженой меди и других материалов. Сверху перколяторы закрывают крышкой, имеющей один или несколько патрубков для ввода экстрагента, вывода отработанного пара из паровой рубашки и т. д. Внизу — со спускным краном. Перколяторы имеют ложное дно, на которое помещается фильт­рующий материал (мешковина, полотно, древесная стружка) и загружается сырье. Цилиндрические перколяторы удобны в работе при загрузке и выгрузке сырья, конические — обеспечивают более равномерное экстрагирование и получение, за тот же период, вытяжки, более обогащенной действующими веществами. Метод перколяции включает три последовательно протекающие стадии: намачивание сырья, на­стаивание, собственно перколяция.

Намачивание рекомендуется проводить вне перко­лятора (в мацерационном баке или любой другой емкости) половинным или равным количеством экстра­гента по отношению к массе сырья, в течение 4—5 ч без перемешивания. За счет капиллярных сил экстрагент проникает между кусками растительного матери­ала и внутрь клетки, происходит так называемая капиллярная пропитка. Сырье набухает со скоростью, зависящей от свойств материала и природы экстра­гента. Многие виды лекарственного растительного сырья обладают дифильными свойствами, но имеют большее сродство к гидрофильным экстрагентам. Такое сырье лучше набухает при использовании воды или слабого этанола (20—30 %), особенно если в нем содержится много пектиновых веществ или низко­молекулярных белков. Наименьшее набухание этих видов сырья вызывает крепкий этанол и различные органические растворители. При намачивании проис­ходит растворение действующих веществ внутри клет­ки и образование концентрированного первичного сока.

В производственных условиях намачивание прово­дится не всегда и может быть объединено с настаива­нием.

Настаивание — следующая стадия процесса перко­ляции. Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ситчатое (ложное) дно достаточно плотно, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Материал, способный слеживаться, уклады­вают в перколятор слоями. Для такого сырья перко­ляторы снабжают специальными ситовидными про­кладками. Сверху растительный материал покрывают куском полотна и прижимают перфорированным ди­ском. Экстрагентом заливают сырье. Его подают в перколятор сверху или снизу (при открытом кране для вытеснения воздуха) непрерывным потоком. Как только акстрагент начинает вытекать в приемник, кран перколятора закрывают, а экстрагент возвра­щают на сырье в экстрактор. После этого в перколятор добавляют чистый экстрагент до «зеркала», тол­щина которого должна составлять 30—40 мм (тем самым предотвращают попадание воздуха в сырье) и выдерживают 24—48 ч — мацерационная пауза. В ре­зультате молекулярной диффузии экстрагируемые вещества переходят в экстрагент. Для некоторых видов сырья стадия настаивания не является обяза­тельной, ею можно пренебречь, если растительный материал прошел стадию намачивания. Для многих видов сырья мацерационная пауза может быть со­кращена.

Собственно перколяция — непрерывное прохожде­ние экстрагента через слой сырья и сбор перколята. У перколятора открывают кран, а на сырье непре­рывно, с постоянной скоростью подают экстрагент. Концентрированный сок вытесняется из растительного материала током свежего экстрагента. Скорость по­ступления экстрагента на сырье должна быть равна скорости перколирования (1/24 - 1/48 рабочего объема перколятора). Отмечаются два периода экстрагиро­вания. Сначала вытекает более концентрированный сок, содержащий экстрактивные вещества, вымывае­мые из разрушенных клеток, так называемая быстро­текущая перколяция, затем процесс продолжается за счет внутренней диффузии.

Перколирование заканчивается получением вы­тяжки за один прием — при приготовлении настоек, густых и сухих экстрактов или в два приема — при производстве жидких экстрактов. В последнем случае сначала собирают 85 объемных частей готового про­дукта, затем продолжают экстрагирование до полного истощения материала. Вытяжку низкой концентра­ции упаривают под вакуумом до 15 объемных частей и присоединяют к готовому продукту, получая в сумме 100 объемных частей жидкого экстракта в соотно­шении 1:1, т. е. из одной части сырья получают одну объемную часть экстракта.

3.3.1.4. Реперколяция

 Повторная (многократная) перколяция впервые предложена в 1966 г. в США. Сущность метода заключается в том, что сырье делят на части и каждую последующую его порцию экстра­гируют (перколируют) вытяжкой, полученной из пре­дыдущей. При этом методе применяется батарея из 3—5 и более перколяторов. Извлечение из одного пер­колятора передается для экстрагирования сырья в следующий. При этом максимально используется раст­воряющая способность экстрагента, так как слабые вытяжки имеют ее запас и могут извлекать дейст­вующие вещества из необработанного материала. Метод позволяет получить концентрированные вытяж­ки без последующего упаривания.

Реперколяция с делением сырья на равные части с незаконченным циклом. Сырье, разделенное на рав­ные части, загружают в перколяторы, число которых подбирается таким образом, чтобы при получении вы­тяжки из последнего перколятора, сырье в первом было полностью истощено. Первую порцию сырья, предназначенную для загрузки в перколятор, замачи­вают определенным объемом экстрагента, равным его массе или половине массы. После набухания в тече­ний 4 - 6 ч материал укладывают в перкорлятор и на­стаивают в течение 24 ч с двойным по отношению к массе сырья объемом экстрагента и перколируют до истощения материала. Общее количество экстрагента, необходимое для обработки сырья, равно. 7 – 9-крат­ным объемам по отношению к общей массе обрабаты­ваемого материала.

Реперколяция с делением сырья на равные части с законченным циклом. Этот вариант предусматривает упаривание отпуска из последнего перколятора до 20 % объема по отношению к массе загруженного в перколятор сырья. Упаривание проводят под вакуу­мом и полученный остаток присоединяют к общему объему готового продукта.

Реперколяция по Босину. По методу, предложен­ному инженером Ленинградского химико-фармацевти­ческого завода А. И. Военным, сырье делят на равные части и загружают в 3 или 5 перколяторов. Сырье в первом перколяторе экстрагируют чистым экстра-гентом, в последующих — отпусками, полученными после извлечения сырья из предыдущих перколяторов. Готовый продукт получают только из последнего перколятора в объеме, равном всей массе экстраги­руемого материала.

Реперколяция с делением сырья на неравные части. Эти варианты официнальны по фармакопеям США и Германии. Американская фармакопея предлагает деление сырья на 3 части в соотношении 5:3.2, Германская — на 3 части в соотношении 5:3,25:1,75. Исходное сырье принимают за 100 %. Работу начинают с наи­большей порцией сырья и обрабатывают ее чистым экстрагентом. Перколят собирают в два приема: гото­вый продукт и отпуск, который иногда делят на фрак­ции.

Метод реперколяции по Чулкову. Метод предложен Н. А. Чулковым в 1943 г и нашел применение на крупных промышленных предприятиях. Экстрагиро­вание проводится в батарее из 4—5 и более перколя­торов. Различают два периода: пусковой и рабочий. В пусковой период ежедневно загружают по одному перколятору (первый называют головным, послед­ний — хвостовым) Сырье делят на равные части. Первую порцию намачивают равным объемом экстра­гента, набухшее сырье загружают в головной перко­лятор, заливают двойным объемом экстрагента и ос­тавляют на сутки На следующий день собирают два отпуска: один для намачивания второй порции сырья в объеме, равном его массе, другой — в двойном коли­честве (для настаивания сырья во втором перколя­торе) В это время в первый перколятор подают чистый экстрагент в количестве, равном объемам взятых отпусков. На 3-й день из второго перколятора собирают два отпуска для работы с третьей порцией сырья, предназначенной для загрузки в третий перко­лятор.

Во второй перколятор подают отпуски из пер­вого перколятора, а в него снова подают чистый экстрагент и т д. Через сутки после загрузки послед­него перколятора начинается рабочий период с полу чением первой порции готового продукта в объеме, равном массе загруженного сырья Одновременно из первого перколятора собирают весь отпуск и подают его во второй перколятор, в который затем начинает поступать чистый экстрагент. Первый перколятор загружают новой порцией сырья, которую обрабаты­вают отпусками из последнего перколятора Сбор го­тового продукта идет месяцами, пока не используется все сырье.

Потерь на диффузии практически нет, так как в каждом перколяторе сырье неоднократно обраба­тывается чистым экстрагентом и истощается макси­мально.

3.3.1.5. Противоточное экстрагирование

Метод заключается в многоступенчатом, продвиже­нии экстрагента с более истощенного на менее исто­щенное сырье до насыщения экстрактивными вещест­вами. В промышленности противоточное экстрагиро­вание проводится различными способами: в батарее экстракторов, когда сырье находится в неподвижном состоянии, а движется только экстрагент; вэкстрак­торах непрерывного действия, диффузорах, где сырье и экстрагент движутся навстречу друг другу.

Экстрагирование в батарее экстракторов. Процесс происходит таким образом, что в каждом экстракторе сырье настаивается определенное время, в первом — с чистым экстрагентом, в последующих — с вытяж­ками, полученными из предыдущих экстракторов. Батарея экстракторов связана между собой с по­мощью штуцеров и трубопроводов, является коммуни-цированной. Получается замкнутая система, позво­ляющая подавать экстрагент и получать вытяжку из любого экстрактора. Этот метод используется на круп­ных заводах, которые выпускают продукцию одного наименования в больших количествах.

Экстрагирование в экстракторах непрерывного действия (активный противоток). Растительный ма­териал при помощи транспортных устройств: шнеков, ковшей, дисков, скребков или пружинно-лопастных механизмов перемещается навстречу движущемуся экстрагенту. Сырье, непрерывно поступающее в экстракционный аппарат, встречает на своем пути экстрагент, насыщенный экстрактивными веществами, и по мере продвижения внутри аппарата истощается. На получение концентрированной вытяжки затрачи­вается от 20 мин до 2 ч.

Ускоренная дробная мацерация по принципу противотока. Противоточное экстрагиро­вание в модификации дает возможность значительно сократить время на выпуск готовой про­дукции.

Растительный материал в сухом виде загружают поровну в три экстрактора. Экстрагент подают в пер­вый экстрактор «до зеркала» и настаивают в течение 2 ч. Полученную вытяжку переносят на сырье во второй экстрактор, одновременно в первый снова заливают чистый экстрагент «до зеркала». Сырье в обоих экстракторах настаивают 2 ч, после этого вы­тяжку из второго экстрактора переносят на сырье втретий, а из первого — на сырье во второй экстрактор. В первый экстрактор заливают весь оставшийся экстрагент. Загруженные экстракторы оставляют для настаивания сырья на 24 ч. Затем из третьего экстрак­тора получают первый слив готового продукта. Вы­тяжку из второго экстрактора переносят на сырье втретий, сливом из первого — заливают сырье во вто­ром экстракторе. Оба экстрактора оставляют на 2 ч для настаивания сырья. В это время первый экстрак­тор отключают, сырье выгружают и отжимают. Через 2 ч из третьего экстрактора получают второй слив готового продукта. Вытяжкой из второго экстрактора заливают сырье в третьем, второй экстрактор разгру­жают, сырье отжимают. После двухчасового настаи­вания из третьего экстрактора получают третью порцию готового продукта, сырье выгружают и отжи­мают. Все сливы и отжимы объединяют.

3.3.1.6. Циркуляционное экстрагирование

Заключается в многократном экстрагировании растительного сырья одной и той же порцией летучего экстрагента (эфир, хлороформ, метилен хлористый и т. д.). Экстрагирование осущест­вляется в замкнутом цикле в аппарате типа «Сокслет». Лучшие условия экстрагирования сырья создаются в нижней части экстрактора, так как оно находится там в контакте с экстрагентом более длительное время, чем в верхней. В связи с этим конструируются экстракторы, снабженные специальными приспособлениями для перемещения сырья вну­три аппарата. Основными узлами установки для проведения циркуляционного экстрагирования являются: испари­тель, снабженный паровой рубашкой, экстрактор, конденсатор и сборник. Все узлы коммунифицированы между собой.

3.3.1.7. Интенсивные методы экстракции

Турбоэкстракция (вихревая). Метод вихревой, экстракции, предложенный чешскими учеными в 1953 г., получил дальнейшую разработку в нашей стране. Он основан на интенсивном перемешивании и одновременном измельчении сырья в среде экстра­гента с помощью быстроходных мешалок, снабженных острыми лопастями.

Экстрагирование сырья на роторно-пульсационном аппарате. Экстрагирование с помощью РПА основано на циркуляции обрабатываемой среды при различной кратности твердой и жидкой фаз.

Экстрагирование с применением ультразвука. В производстве экстракционных препаратов ультра­звук (УЗ) находит применение как средство, ускоряю­щее процесс экстрагирования лекарственного сырья и обеспечивающее полноту извлечения действующих веществ. Происходит ускорение пропитки материала и раство­рение содержимого клетки, увеличение скорости обтекания частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента образуются турбулентные и вихревые потоки.

Экстрагирование с помощью электрических разря­дов. Ускорение процесса экстрагирования лекарствен­ного сырья может быть достигнуто применением электроимпульсивных разрядов в специальной уста­новке.

Внутри экстрактора с обрабатываемым материалом помещают электроды, к которым поступает импуль­сивный ток высокой или ультравысокой частоты. Под воздействием электрического разряда в экстрагируе­мой смеси возникают ударные волны, создающие высокое импульсивное давление. Происходит интен­сивное перемешивание обрабатываемой смеси, истон­чается или полностью исчезает диффузионный при­стенный слой.

3.3.2. Очистка вытяжки

Водные и водно-спиртовые вытяжки с малым количеством этанола (20–40%) содержат много высокомолекулярных соединений (водорастворимые белки, сахара, ферменты, пектины, слизи, крахмал), которые до выпаривания должны быть обязательно удалены. В зависимости от количества и свойств балластных веществ используют различные методы очистки. В ряде случаев очистку проводят кипячением если нет инактивации БАВ. Свернувшиеся при этом белки быстро отслаиваются. Иногда применяют адсорбенты (каолин, бентониты, тальк и т. п.) или сочетание адсорбентов с кипячением. Часто применяют способ удаления балластных веществ путем осаждения их спиртом. Спиртоочистка проводится с предварительным упариванием вытяжек до половинного объема по отношению к массе исходного сырья. После охлаждения к ней добавляют двойной объем крепкого (95 – 96%) этанола. Все тщательно перемешивают и оставляют на 5-6 дней при температуре не выше 10°С. Отстоявшийся слой сливают с осадка и фильтруют. Очищенную вытяжку, при необходимости, подвергают дальнейшему сгущению. Также с целью освобождения вытяжки от балластных веществ проводят отстаивание в течение нескольких дней при температуре не выше 8°С, после чего жидкий экстракт подвергают фильтрованию или центрифугированию.

Для вытяжек хлороформных (четыреххлористого углерода) применяют метод замены экстрагента. При этом к упаренной до половинного объема по отношению к массе исходного сырья вытяжке добавляют воду в количестве, равном массе сырья. Растворимые в хлороформе (четыреххлористом углероде) хлорофилл, смолистые вещества выпадают в осадок, так как они не растворяются в воде. Вытяжку отстаивают, фильтруют и подвергают дальнейшей обработке.

В сухих экстрактах определяют влагу и тяжелые металлы согласно Государственной фармакопеи Х издания (ГФ Х).

Сухие концентраты отличаются от обычных сухих экстрактов тем, что содержание действующих веществ в них равно содержанию в исходном сырье, т. е. (1:1) (только для сухого концентрата ландыша оно равно половинному количеству (1:2). Следовательно, для приготовления настоев и отваров из сухих концентратов вместо прописанного по рецепту количества лекарственного сырья берут одинаковое по массе количество сухого концентрата и растворяют в рассчитанном объеме воды.

При получении экстрактов в качестве экстрагента используют этанол низких концентраций (от 20 до 40%). Это объясняется стремлением приблизить концентраты по составу экстрагируемых веществ к аптечным водным извлечениям.

Сухие концентраты получают аналогично жидким экстрактам. Получение вытяжки проводят до полного истощения сырья, используя чаще высокоэффективные методы (для алтейного корня применяют мацерацию). Для очистки вытяжек применяют отстаивание и последующее фильтрование.

3.3.3. Сгущение экстракта и высушивание

 Высушивание может проводиться через стадию сгущения. В этом случае применяют все типы аппаратов, используемых для упаривания вытяжек. Последующее высушивание проводится в вакуум-вальцовых сушилках или вакуум-сушильных шкафах при 50-60°С. Если высушивание проводят без стадии сгущения, то применяют распылительные, сублимационные (лиофильные, молекулярные) сушилки.

Наполнители, в качестве которых используют декстрин, молочный сахар или смеси, вводят во время размола высушенного экстракта. Стандартизацию сухих концентратов проводят по содержанию влаги и тяжелых металлов.