2020-01-14
84
Одна из причин, благодаря которой организм не отторгает микрофлору несмотря на множественные взаимодействия, заключается в ее слабой иммуногенности для хозяина. В основе этого явления может лежать молекулярная мимикрия. Одними из первых на этот феномен обратили внимание Фо и Ли [81, 82], выявившие наличие общих антигенов у одного из штаммов Васtеrоidеs и тканей кишечника мыши. Как следствие, штамм оказался неиммуногенным для мышей. Данные о возможности молекулярной мимикрии были получены также в [83].
Идея молекулярной мимикрии и близкой к ней маскировки эпитопов (антигенных детерминант) оказалась весьма плодотворной, она стала широко использоваться в медицинской микробиологии для объяснения патогенности ряда инвазивных микробов и решения прикладных задач.
Одна из структурных причин возникновения молекулярной мимикрии, по-видимому, связана с тем обстоятельством, что концевыми структурами самых разнообразных антигенов эпителиальных и других тканей (тимуса, миокарда, эндотелия сосудов, соединительной ткани и т. д.) являются олигосахаридные фрагменты, имеющие обычно в составе N-ацетилнейраминовую кислоту, N - ацетил глюкоз (галактоз) амин, фукозу. Сходные в структурном отношении олигосахаридные фрагменты часто встречаются у различных антигенов многочисленных представителей микробиоты и патогенной микрофлоры, что приводит к маскировке этих антигенов и помогает микроорганизмам избегать атак со стороны иммунной системы организма [84].
Другая причина, приводящая к мимикрии маскировке, может заключаться в эволюционной сервативности структуры С-концевых фрагментов личных белков, подчас ответственных за поя ние перекрестных иммунологических реакций [85—87]. Примеров подобного рода можно привести дою много. Типичный пример — общие антигены патогенных стрептококков группы А и миозина человека Наличие таких общих антигенов имеет серьезное патофизиологическое значение, приводя к осложнениям в виде ревмокардита и т. д. Другой того же рода — общие антигены М-белка клеточной стенки Streptococcus pyogenes и клеток той оболочки носоглотки мышей [89].
Мимикрия на молекулярном уровне может жаться в разных формах. Очень важное ние молекулярной мимикрии — наличие у кокков групп А, В, С, G и у белка А кокков Fc-рецепторов. Эти рецепторы имеются у лимфоцитов, нейтрофилов и других клеток иммунной системы хозяина и предназначены для связывания иммуноглобулинов через их константный фрагмент (Fc-фрагмент). В частности, фиксация Fc-рецепторами нейтрофилов иммуноглобулинов класса G (IgG) активирует их, стимулирует миграцию и фагоцитирующее действие. В условиях физиологической нормы организма IgG должны фиксироваться на поверхности патогенных микроорганизмов своими вариабельными Fc-фрагментами антител, так что Fc-фрагменты оказываются обращенными в среду и взаимодействуют с Fc-рецепторами нейтрофилов. Это приводит к фагоцитированию бактериальных клеток. Наличие же таких рецепторов у бактерий “переворачивает” молекулу иммуноглобулина, и в результате бактерия оказывается защищена антителами хозяина от фагоцитоза. Это нормальное явление для микробиоты, но у патогенных бактерий становится способом преодоления защитных систем хозяина.
Опасным для организма оказывается также наличие у возбудителя рецепторов к b2-микроглобулину, относящемуся к системе антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Этот комплекс гликопротеидных рецепторов на поверхности клеток организма-хозяина позволяет отличать “свои” клетки от “чужих” и ответственен за поддержание клеточного и противоопухолевого иммунитета. Появление рецепторов к b2-микроглобулину у микрофлоры может привести к нарушениям иммунной регуляции, развитию аутоиммунных заболеваний [90].
Еще одна форма мимикрии (мы называем ее “ложной”) связана с сорбцией тех или иных антигенов (или эпитопов) организма животных на поверхности клеток патогенных бактерий. Примером может служить чумной микроб, легко сорбирующий антигены, вызывающие образование у кроликов и людей) анти-А-агглютининов [91].
Следует напомнить, что опсонизация микробных клеток секреторным иммуноглобулином А [92] также является одной из распространенных форм молекулярной мимикрии.
С другой стороны, наличие у микробиоты антигенов хозяина позволяет ей эффективно сорбировать вирусы и тем самым осуществлять противовирусную защиту. Вероятно, это является основной ричиной возникновения феномена мимикрии.
Представления о гетероиммунитете [86, 93] позволяют подойти к рассмотрению проблемы автохтоности микробиоты. Однако только с позиции феномена гетероиммунитета эту проблему решить нельзя, поскольку ряд фактов не поддается интерпретации рамках представлений о мимикрии. Прежде всего радует подчеркнуть, что множество фактов свидетельствует о способности ряда представителей автономной микрофлоры вызывать отчетливый иммунный вет. Существуют данные о “нормальных” антителах [82], которые обладают протективным деиствием. Хорошим подтверждением последнего служит (наличие у Esherichia colli K1 капсульного антигена, Бывающего образование “нормальных” антител к иингококку группы В [94].
С другой стороны, необходимо учитывать, что сами эпителиальные ткани воспринимаются иммунной емой в известной степени как “чужие”, находящиеся за гематотканевым барьером. Это результат появления на клетках эпителия бактериальных генов [96]. Поэтому в кровяном русле всегда встречается определенный (хотя и небольшой) титр антител к эпителию. Очевидно, предварительной сенси-зацией объясняется сравнительная легкость возникновения таких аутоиммунных заболеваний, как специфическнй язвенный колит, при которых собственная эпителиальная ткань является объектом атаки иммунной системы [17]. Чтобы этого не происходило, биологической норме в эпителиальном пласте поддерживается определенный уровень подавления (супрессии) иммунного ответа, в первую очередь, за счет присутствия специальных клеток-регуляторов, так называемых Т-супрессоров.
Мы склонны полагать, что отсутствие отторжения микробиоты является результатом взаимной адаптации, приводящей к встречной молекулярной мимикрии и маскировке, т. е. микробиота оказывается не совсем “чужой”, а эпителиальная ткань не совсем “своей” для системы локального иммунитета. Такие отношения между микробиотой и пограничными тканями сформировались и продолжают формироваться в ходе эволюции.
По-видимому, организм начинает воспринимать микробиоту как чужеродный орган и отторгает ее, когда под влиянием тех или иных неблагоприятных факторов развивается состояние, которое у клиницистов получило название “дисбактериоз”. К таким факторам могут быть отнесены стресс, сопутствующие заболевания, хирургическое вмешательство, приобретенные или наследуемые нарушения иммунной регуляции, массивное медикаментозное воздействие, влияние неблагоприятных факторов внешней среды (радиация, тяжелые металлы, диоксины и другие ксено-биотики). Дисбактериоз характеризуется глубокими нарушениями в составе и численности микробиоты. Исчезают или резко снижается численность базовых анаэробов (бифидобактерий, бактероидов, лакто-бацилл). Меняется сама инфраструктура микробиоты за счет уменьшения числа анаэробов и роста аэробов (в первую очередь условно-патогенных и патогенных). Результатом всего этого оказывается развитие иммунного ответа организма-хозяина и отторжение микробиоты. Отношения в системе микробиота— хозяин приобретают агрессивный характер. В этих условиях попытки клиницистов выправить положение, прибегая к бактериальным препаратам, обречены на провал.(клеточную про рецепторы скажите и детерминацию)
