Факторы патогенности микробов

Для существования в макроорганизме микробы должны обладать способностью к адгезии и колонизации, инвазивностью и агрессивностью, оказывать повреждающее воздействие на ткани и органы.

Материальные носители, выполняющие данные функции, называются факторами патогенности. Пусковым моментом инфекционного процесса являются адгезия и колонизация. Этот процесс высокоспецифичен, поскольку происходит в результате комплементарного взаимодействия макромолекул, расположенных на поверхности микроба, с рецепторами эукариотической клетки хозяина. Адгезия обусловливает чувствительность к мик­робу хозяина и органотропность микробов. Структуры микроба (макромолекулы), ответственные за прилипание, т.е. связывание с клетками хозяина, называются адгезинами. Такими структурами у грамотрицательных бактерий являются фимбрии (пили

I или общего типа), а также основные белки наружной мембраны, которые активируют транслокацию микроба внутрь эпителиальной клетки. У грамположительных бактерий адгезины представляют собой белки и тейхоевые кислоты клеточной стенки, а у микоплазм — макромолекулы, входящие в состав выростов в цитоплазматической мембраны. Колонизация зависит как от дозы микробов, так и количества рецепторов для них на поверхности клеток макроорганизма. При отсутствии адгезинов или комплементарных рецепторов, инфекционный процесс не развивается. Под инвазивностью (от лат. invasio — нападение) понимают способность микробов проникать через кожные покровы и слизистые оболочки во внутреннюю среду организма хозяина и распространяться по его тканям и органам, а под агрессивностью — способность противостоять защитным факторам организма и размножаться в нем. Для преодоления защитных барьеров важное значение имеет продукция ферментов агрессии и инвазии. К ним относятся:

• гиалуронидаза — фермент, разрушающий гиалуроновую кислоту — основное межклеточное вещество соединительной ткани. Это способствует проникновению микробов вглубь тканей организма;

• нейраминидаза (сиалидаза) — фермент, расщепляющий нейраминовую (сиаловую) кислоту, которая входит в состав поверхностных рецепторов клеток слизистых оболочек. Это делает оболочки доступными для взаимодействия с микробамии их токсинами;

• фибринолизин — фермент, растворяющий сгусток фибрина, который образуется в процессе воспаления и препятствует проникновению микробов в глубь органов и тканей;

• коллагеназа — фермент, разрушающий коллаген мышечных волокон, что ведет к интенсивному расплавлению мышечной ткани;

• лецитиназа С — фермент, действующий на лецитин мембран мышечных волокон, эритроцитов и других клеток;

• коагулаза — фермент, свертывающий плазму крови;

• дезоксирибонуклеаза (ДНКаза) — фермент, деполимеризующий ДНК;

• протеазы — ферменты, разрушающие иммуноглобулины и т.д.

Расщепляя высокополимерные соединения на низкомолекулярные вещества, ферменты выполняют трофическую функцию, что ведет к истощению макроорганизма. При этом ферменты действуют как местно, так и генерализованно, усиливают действие токсинов (нейраминидаза) или сами действуют как токсины в случае образования токсических веществ (например, уреаза расщепляет мочевину с образованием аммиака и углекислоты; декарбоксилазы аминокислот и т.д.). Определенную роль в преодолении межклеточных барьеров играют жгутики бактерий, способствующие достижению места их обитания и препятствующие фагоцитозу, а также поверхностные антигены клеток, которые активируют трансмембранный фагоцитоз.

Размножаясь в организме, микробы должны противостоять фагоцитозу.

Находясь внутри клетки, микробы не подвергаются действию антител, лизоцима, комплемента и других факторов защиты. В то же время клетки, фагоцитирующие микробы, могут мигрировать, способствуя распространению микробов по организму. К веществам с антифагоцитарной активностью относятся капсульные полисахариды и полипетиды микробов, К- и Vi- антигены, входящие в состав микрокапсул энтеробактерий; кордфактор возбудителей туберкулеза; слизистое вещество Pseudomonas aeruginosa, М-протеин р -гемолитических стрептококков группы А, А-протеин стафилококков и другие структуры микробных клеток. Все они так или иначе создают механический барьер, экранирующий области связывания микробов с рецепторами фагоцитирующих клеток, т.е. препятствующий фагоцитозу. Антифагоцитарные свойства микробов обусловлены также образованием ими веществ, подавляющих хемотаксис фагоцитов; способных противостоять внутриклеточному перевариванию; препятствующих слиянию лизосомы с фагосомой; способных вызывать лизис фагоцитирующих клеток (лейкоцидины); образовывать каталазу и супероксиддисмутазу, которые препятствуют действию перекисных радикалов фагоцитирующих клеток и т.д.

В развитии инфекционного процесса определенную роль может играть антигенная мимикрия (от англ. mimicry — подобный), т.е. сходство антигенных детерминант у микроба и организма хозяина, в результате чего микроб не распознается иммунной си­стемой как чужеродный, что способствует его сохранению (персистенции) в организме. Другим механизмом, позволяющим микробам «уходить» от действия специфических факторов иммунной системы, является их способность в процессе размножения в организме изменять свою антигенную структуру (возбудители малярии, трипаносомы, боррелии и др.).

Токсигенность

Токсины

Токсины [от трем, toxikon, яд] — важнейшие факторы патогенности, вырабатываемые микроорганизмами и реализующие основные механизмы инфекционного процесса. Роль микробных токсинов в патогенезе инфекционных болезней впервые доказали Э. Ру и А. Иерсён (1888), отделившие «ядовитое начало» возбудителя дифтерии от бактериальных клеток и сумевшие воспроизвести с его помощью клиническую картину болезни у морских свинок. 

Токсины облегчают первичную колонизацию и вызывают системные поражения, характеризующие специфические проявления той или иной инфекционной болезни. Некоторые токсины не ведут к развитию клинической картины, но вносят вклад в патогенез заболевания (так называемые парциальные токсины). Спектр активности токсинов необычайно широк: от веществ, облегчающих распространение по тканям, до метаболитов, селективно повреждающих активность определённых клеток. Бактериальные токсины традиционно подразделяют на эндотоксины и экзотоксины (их основные характеристики представлены в табл. 8-1), хотя подобная классификация не совсем корректна. Более правильной была бы систематизация токсинов по химическому составу (например, фосфолипазы или детергенты) либо по механизму действия, например, на поражающие клеточную мембрану (цитолизины) и действующие на различные внутриклеточные мишени. К сожалению, химический состав значительной части токсинов и комплекс оказываемых ими биологических эффектов изучены недостаточно. Многие бактериальные токсины вырабатываются в форме предшественников (протоксины), трансформирующихся в активную форму. За единицу измерения биологической активности токсинов, как и вирулентности микроорганизмов, принята величина летальной дозы.  

 

Экзотоксины

Экзотоксины (табл. 8-2)— секреторные белковые вещества, обычно проявляющие ферментативную активность. Нередко экзотоксины служат единственным фактором вирулентности микроорганизма, действуют дистанционно (далеко за пределами очага инфицирования) и ответственны за клинические проявления инфекции (например, энтеротоксины вызывают диарею, нейротоксины — параличи и другие неврологические симптомы). Наибольшую токсичность проявляет ботулотоксин — 6 кг токсина могли бы убить всё человечество. Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов или нейромедиаторов хозяина. В результате экзотоксины проявляют свойства антиметаболитов, блокируя функциональную активность естественных аналогов. Экзотоксины проявляют высокую иммуногенностъ, в ответ на их введение образуются специфические нейтрализующие AT (антитоксины). По степени связи с бактериальной клеткой экзотоксины разделяют на три группы — А, В и С.

Группа А — токсины, секретируемые во внешнюю среду (например, токсин дифтерийной палочки).

 Характеристика бактериальных токсинов

 

	Экзотоксины	Эндотоксины
Продуцент	Грамположительные и грамотрицательные бактерии	Грамотрицательные бактерии
Локализация	Внутри- и внеклеточная	Внутриклеточная
Химическая природа	пептиды	Комплексы «белок-ЛПС»
Стабильность при 1000С	Лабильны	Стабильны
Инактивация формальдегидом	Инактивируются	Не инактивируются
Нейтрализация гомологичными АТ	Полная	Частичная
Биологическая активность	Индивидуальная для каждого токсина	Общая для все токсинов
Токсичность	100-1 000 000	0,1

Группа В — токсины, частично секретируемые во внешнюю среду и частично ассоциированные с бактериальной клеткой (например, тетаноспазмин столбнячной палочки).

Группа С — токсины, связанные с бактериальной клеткой и высвобождающиеся после её гибели (например, экзотоксины энтеробактерий).

Свойства экзотоксинов

• Экзотоксины обычно содержат бифункциональные (лигандныс и эффскторные) структуры. Первые распознают и связывают комплементарный рецептор (ганглиозиды, белки, гликопротеиды) на мембране клетки, вторые обеспечивают эффекторное действие, наиболее часто — гидролиз НАД до АДФ-рибозы и никотинамида с последующим переносом АДФ-рибозильного остатка на мишени.

• Связывание и проникновение экзотоксинов в определённой степени напоминает механизм действия пептидных и гликопротеиновых гормонов, что обусловлено родством их молекулярных структур. Внутриклеточная мишень для эффекторной части молекулы токсина — обычно жизненно важная система, например биосинтеза белка (для А-токсина синегнойной палочки и шигелл) либо адснилатциклазная система (для холерогена, термолабилыюго токсина кишечной палочки или экзотоксина Bordetella pertussis).

• Наиболее распространённая классификация экзотоксинов основана на характере мишеней для их эффектов: нейротоксины поражают клетки нервной ткани, гемолизины разрушают эритроциты, энтеротоксины поражают эпителий тонкого кишечника, дерматонекро-токсины вызывают некротические поражения кожных покровов, лейкоцидины повреждают фагоциты (лейкоциты) и т.д.

• По механизму действия выделяют цитотоксины (например, энтеротоксины или дерматонекротоксины), мембранотоксины (например, гемолизины и лейкоцидины), функциональные блокаторы (например, холероген), эксфолиатины и эритрогенины. Нередко патогенные бактерии синтезируют несколько экзотоксинов, проявляющих различное действие (летальное, гемолитическое, цитотоксическое и т.д.).

 

Эндотоксины

В определённой степени токсигенным микроорганизмам (активно секретирующими токсины) противопоставлены патогенные бактерии, обладающие токсическими субстанциями, слабо диффундирующими в окружающую среду и названные (по предложению Р. Пфайффера) эндотоксинами. Эндотоксины — интегральные компоненты клеточной стенки грамотрицателъных бактерий; большая их часть высвобождается только после гибели бактериальной клетки. Представлены комплексом протеинов, липидных и полисахаридных остатков. За проявление биологического эффекта ответственны все группировки молекулы эндотоксина. Биологическая активность напоминает таковую у некоторых медиаторов воспаления; эндотоксинемия обычно сопровождается лихорадкой, обусловленной выбросом эндогенных пирогенов из гранулоцитов и моноцитов. При попадании значительного количества эндотоксина в кровоток возможен эндотоксиновый шок, обычно заканчивающийся смертью больного. Бактериальные эндотоксины проявляют сравнительно слабое иммуногенное действие, и иммунные сыворотки не способны полностью блокировать их токсические эффекты. Некоторые бактерии могут одновременно синтезировать экзотоксины и выделять (при гибели) эндотоксины (например, токсигенные Escherichia coli и холерные вибрионы).