Этиология и патогенез заболевания или состояния

Содержание

Введение	3
1. Этиология и патогенез заболевания или состояния	4
2. Классификация заболевания или состояния	5
3. Клиническая картина заболевания или состояния	6
4. Особенности ПНГ у детей	7
5. Лабораторные диагностические исследования	8
6. Определение ПНГ-клона	9
7. Инструментальные диагностические исследования	10
8. Иные диагностические исследования	10
9. Лечение заболевания	11
10. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации	14
11. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики	15
Заключение	16
Список использованной литературы	17
Приложение 1	18
Приложение 2	19
Приложение 3	20

 

 

 

Введение

    Пароксизмальная ночная гемоглобинурия или болезнь Маркиафавы-Микели/ болезнь Штрюбинга-Маркиафавы – тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания – 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.

    Первым, кто обратил внимание на взаимосвязь между назначением железа и развитием гемоглобинурии был Штрюббинг в 1882 году. Впервые НПГ подробно была описана итальянским патологоанатомом Маркиафавой  в 1911 году, позднее вместе с его учеником Микели с 1928 году по 1931 год была уточнена клиническая картина заболевания. В 1937 году Хэм выявил в пробирке процесс расплавления эритроцитов больных под воздействием нормально окисленной сыворотки, тем самым уточнив принципы одного из наиболее ценных диагностических тестов. Позже Кросби и Дэйси в 1968, а так же Хартман в 1972 поочередно описали новые диагностические тесты, разработав некоторые патогенетические объяснения и терапевтические принципы. В 1964 году Яхнин обратил внимание на роль фракции С3 комплемента в процессе распада эритроцитов при ночной пароксизмальной гемоглобинурии. В 1972 году Гетце и Мииллер-Эберхард описали «перемежающийся путь» активации комплемента и предложили гипотезу о расплавлении эритроцитов при НПГ под воздействием активированной этим путем фракции С3. Россе в 1974 и Дейси в 1968 подтвердили более старую гипотезу о наличии нескольких популяций эритроцитов в соответствии с чувствительностью к расплавляющему действию комплемента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное клональное заболевание, связанное с мутацией стволовых клеток крови, проявляющееся анемией с эпизодами острого внутрисосудистого гемолиза, провоцирующего тромбозы различной локализации.

 

Этиология и патогенез заболевания или состояния

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов.

Согласно современной концепции патогенеза ПНГ, в стволовой кроветворной клетке происходит соматическая мутация гена PIGA, локализованном на X-хромосоме. В результате этой приобретенной мутации нарушается биосинтез гликозилинозитолфосфата (GPI) – гликолипидной структуры, служащей «якорем» для фиксации на поверхности клеток множества гликопротеинов, в том числе регулирующих активность комплемента. Следствием этого является полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной СКК поверхностных GPI-связанных белков - CD55 и CD59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса.

Соматическая мутация в гене PIGA может происходить в одной или нескольких СКК. В дальнейшем, мутантные СКК получают клональное преимущество, по сравнению с нормальными клетками, что ведет к развитию и манифестации ПНГ. Предполагаемыми механизмами экспансии патологических СКК служат клональная селекция и клональная эволюция.

Система комплемента представляет собой важный компонент врожденного иммунитета, играющий ключевую роль в защите от инфекций и элиминации собственных поврежденных клеток. В нормальных условиях активность системы комплемента строго регулируется рядом растворимых белков, а также гликопротеинами на поверхности клеток, в том числе DAF (CD55) и MIRL (CD59). Активация системы комплемента обеспечивается тремя разными путями: классическим, лектиновым и альтернативным.

Несмотря на различия в триггерах, необходимых для активации каждого из путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию С3-конвертазы, которая расщепляет С3-компонент на два фрагмента: С3а, являющийся провоспалительным анафилотоксином, и С3b. Функции компонента С3b включают опсонизацию патогенов и собственных дефектных клеток, а также активацию следующего этапа каскада комплемента – терминального пути. Наличие С3b необходимо для образования С5-конвертазы, которая расщепляет С5-компонент комплемента на С5а –провоспалительный медиатор, и С5b – инициирующий сборку мембраноатакующего комплекс на поверхности клетки. После завершения сборки МАК создает трансмембранный канал в клетке, что приводит к ее гибели. В норме активность C3- конвертазы регулируется GPI-связанным гликопротеином CD55, а сборку МАК на поверхности клеток блокирует другой GPI-связанный ингибитор – CD59. В отсутствие CD55 и CD59 на поверхности клеток происходит неконтролируемая активация компонентов комплемента и сборка МАК с последующим лизисом клетки.

Механизмы выраженного повышения тромбогенности при ПНГ изучены недостаточно. В процессе гемолиза происходит выброс в сосудистое русло большого количества продуктов распада эритроцитов, в том числе свободного гемоглобина, который обладает способностью вызывать активацию тромбоцитов, приводить к истощению запасов оксида азота и к развитию локального тромбофлебита. Все перечисленные факторы ассоциируются с повышенным риском тромбообразования.

Помимо протромбогенных эффектов продуктов распада эритроцитов существуют также прямые взаимодействия между системой комплемента и системой свертывания крови: компонент С5а способен индуцировать экспрессию лейкоцитами тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена 1 типа

    2. Классификация заболевания или состояния

ПНГ целесообразно разделить на 2 основные формы: классическую и ассоциированную с другими гематологическими заболеваниями, характеризующимися дисфункцией костного мозга.

1. Классическая форма характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга (апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС), первичный миелофиброз).

2. ПНГ, ассоциированная с апластической анемией, (АА/ПНГ), миелодиспластическим синдромом (МДС/ПНГ) и, крайне редко, миелофиброзом (первичный миелофиброз /ПНГ). В этих случаях у пациентов с доминирующей клинической и гематологической картиной перечисленных заболеваний имеются клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.

Применение данной классификации зачастую затруднено, так как почти у всех пациентов с классической ПНГ имеет место костномозговая недостаточность различной степени выраженности.

В ряде зарубежных классификаций выделяется «субклиническая форма ПНГ», характеризующаяся присутствием в крови пациентов минорного клона ПНГ в отсутствии клинических и лабораторных признаков гемолиза. По мнению некоторых ученых, данную ситуацию следует рассматривать не как форму заболевания, а как приобретенное носительство патологической мутации и, как следствие, минорного ПНГ-клона, не требующее специфического терапевтического вмешательства, но подлежащее динамическому наблюдению специалистов-гематологов и тестированию размера клона в динамике.

Наличие минорных клонов ПНГ является важной биологической характеристикой, подтверждающей приобретенный характер и отражающей иммунопатофизиологию основного заболевания (обычно АА, реже МДС).