Система главного комплекса гистосовместимости. Биологическое значение

АПК. ПРОИСХОЖДЕНИЕ. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АПК — клетки, которые распознают чужеродный антиген в комплексе с молекулами MHC на своей поверхности и представляют его Т-клеткам. Т-лимфоциты распознают такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов (TCR).

Типы АПК

Выделяют два типа антигенпрезентирующих клеток:

· Профессиональные (экспрессируют молекулы МНСII)

· Непрофессиональные (экспрессируют молекулы МНСI)

Т-клетки способны распознавать и реагировать на нативный антиген только после процессирования другими клетками и представлен ими в комплексе с молекулами МНС.

Профессиональные АПК

· Эффективно захватывают АГ путём фагоцитоза или рецептор-опосредованного эндоцитоза

· Затем представляют фрагмент этого АГ на своей мембране в комплексе с молекулами МНСII.

· Т-клетки распознают этот комплекс на мембране и взаимодействуют с ним.

· После этого АПК продуцируют дополнительные ко-стимуляторные молекулы, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия этих ко-стимуляторных молекул является характерной чертой «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток.

Основные типы «профессиональных» АПК:

· ДК. Активированные дендритные клетки эффективные активаторы Т-хелперов, потому что на их поверхности присутствуют ко-стимуляторные молекулы (белок B7).

· МФ (CD4-положительные клетки)

· B-лимфоциты (несут В-клеточный рецептор и секретируют специфичные антитела). Могут захватывать антиген, связавшийся с В-клеточным рецептором, процессировать его и представлять в комплексе с молекулами МНСII.

· Небольшое число активированных эпителиальных клеток

 

 

Непрофессиональные АПК

В норме не содержат молекул МНСII, а синтезируют их только в ответ на стимуляцию определёнными цитокинами, например, γ-интерфероном.

Основные типы «непрофессиональных» АПК:

· фибробласты кожи

· эпителиальные клетки тимуса

· эпителиальные клетки щитовидной железы

· клетки глии

· β-клетки поджелудочной железы

· клетки эндотелия сосудов

Взаимодействие с Т-клетками

· АПК фагоцитирует АГ

· Мигрирует в систему лимфатических сосудов и переносится током лимфы в ближайший лимфатический узел.

· В л/у осуществляется взаимодействие АПК (ДК) с Т-клетками. Привлечение АПК в л/у осуществляется за счёт хемотаксиса

· В ходе миграции в л/у ДК созревают: теряют способность захватывать новые патогены и приобретают новые свойства - взаимодействие с Т-клетками. Внутриклеточные ферменты расщепляют захваченный патоген на фрагменты, содержащие эпитопы, которые представляются Т-клеткам в комплексе с молекулами МНС.

1. Частичное изменение структуры АГ и связывании его с молекулой МНС класса II или I для развития полноценной иммунной реакции.

2. Связывание АГ с молекулами MHC нужно для взаимодействия АГ с рецептором Т-лимфоцитов, так как сам рецептор для антигена сопряжен с рецептором для молекул MHC.

3. Соединение АГ с рецептором осуществляется при одновременном взаимодействии молекул MHC со своими рецепторами.

4. Процессинг и представление антигенов осуществляется в АПК (макрофагах, клетках Лангерганса, В-лимфоцитах)

1-й этап: эндоцитоз антигена, при этом антиген оказывается внутри клетки, заключенный в фагоцитарнцю вакуоль
2-й этап: фагоцитарная вакуоль связывается с лизосомой, лизосомальные ферменты частично разрушают или модифицируют антиген, видоизмененный антиген связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) II или I класса внутри фагоцитарной вакуоли
3-й этап: экзоцитоз видоизмененного антигена в комплексе с молекулой МНС на поверхность антигенпредставляющей клетки.

Система главного комплекса гистосовместимости. Биологическое значение

Это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужого и развитии иммунного ответа.  Был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены МНС представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов (у разных видов разные хромомсомы). МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. Прочно связанны с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству.

Антигены МНС играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами. Играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они так же определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

Большая заслуга в изучении МНС, как яв­ления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим ос­новоположниками иммуногенетики.

Различают два основных класса молекул МНС.

1. МНСI индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ. Облегчает распознавание внутриклеточной инфекции. Все ядерные клетки, а также тромбоциты, экспрессируют MHCI класса, молекулы которого располагаются в клеточной мембране. Антигены, подвергшиеся процессингу в этих клетках, выставляются на их поверхности в комплексе с молекулами MHCI класса.

2. МНСII класса индуцирует гуморальный иммунный ответ.

MHC различаются происхождением фрагментов антигена, которые с ними связываются:

· молекулы MHC I класса (MHC-I) связывают пептидные фрагменты, происходящие из цитозоля клетки (то есть эндогенные)

· молекулы MHC II класса (MHC-II) связывают фрагменты экзогенного происхождения, которые появились в результате эндоцитоза и последующего расщепления исходного антигена. АГ внеклеточного пространства, а также эндогенные АГ заключаются в эндоцитозные везикулы, доставляются на поверхность клетки и связываются молекулами MHCII. Их распознают T-хелперы, экспрессирующие корецептор CD4. Только ДК, B-клетки и макрофаги экспрессируют MHCII в достаточном количестве, поэтому экспрессия MHCII более специфична, чем экспрессия MHСI.

МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой:

· тяжелой альфа-цепи. Имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам.

· легкой бета-цепи. Представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Для МНСI класса характерна высокая ско­рость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов. Экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов и клеток ворсинчатого трофобласта. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, напри­мер γ-интерферона.

Основная биологи­ческая роль МНСI - определяет биологическую индивидуаль­ность и являются маркером «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру МНСI. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров

В структуре и функции МНСII класса есть ряд принципиальных отличий. МНС I имеет более сложное строение.

· Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.

· МНСII включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.

· МНСII экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: ДК, В-лимфоцитах, Т-хелперах, активированных МФ, ТК, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНСII класса на нетипичных клетках расценивается как иммунопатология.

Биосинтез МНСII протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерферо­ном и снижена простагландином.

Биологическая роль МНСII - участие в индукции приобретенного им­мунного ответа. Фрагменты молекулы АГ экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название АПК.Это еще более узкий круг сре­ди клеток, способных синтезировать МНСII. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В-лимфоцит и макрофаг.

МНСIII класса не кодируют молекул гистосовместимости, но обуславливают синтез целого ряда эссенциальных биохимических структур, которые определяют метаболическую уникальность каждого организма и ин­дивидуальную активность факторов врожденной резистентности. Обеспечивают продукцию компонентов системы комплемента, цитохрома, (микросомальном окислении), а также белков теплового шока, факторов некроза опухоли и других молекул.