Понятие о гепатитах, их сущность, этиология, патогенез и классификация

 

Вирусные гепатиты – это группа инфекционных заболеваний печени с различными механизмами передачи и особенностями патогенеза, вызываемые мельчайшими внутриклеточными паразитами – вирусами.

В настоящее время уже доказано существование семи относящихся к различным группам вирусов, которые являются возбудителями одноимённых вирусных гепатитов: вирус гепатита А (HAV) – возбудитель вирусного гепатита А (ВГА), вирус гепатита В (HBV) – возбудитель ВГВ, вирус гепатита С (HCV) – возбудитель ВГС, вирус гепатита D (дельта вирус – HDV) – возбудитель ВГD, вирус гепатита Е (HEV) – возбудитель ВГЕ, вирус гепатита F (HFV) – возбудитель BГF, вирус гепатита G (HGV) – возбудитель BГG [18, 24].

Вирусный гепатит широко распространен на всех континентах, занимая по числу пораженных второе место после гриппа. Если также учесть, что регистрируются далеко не все случаи заболеваний вирусным гепатитом (мимо внимания врача проходят безжелтушные, стертые, легкие формы), частоту неблагоприятных исходов и длительность течения заболевания, то по своей социальной значимости вирусные гепатиты, безусловно, превосходят грипп и другие ОРВИ.

Этиотропная классификация гепатитов.

1. Инфекционный (вирусный) гепатит: гепатит A, гепатит B, гепатит C, гепатит D, гепатит E.

2. Токсический гепатит: алкогольный гепатит, лекарственный гепатит, гепатиты при отравлении различными химическими веществами.

Этиологическая расшифровка вирусных гепатитов началась в 1962 году, когда был обнаружен первый маркер – HBsAg. Дальнейшие исследования показали, что поражение печени вызывают разные, весьма отличающиеся по свойствам и характеру взаимоотношений с человеческим организмом вирусы (таблица 1). Таким образом, при появлении у больного желтухи врачу приходится иметь дело с совершенно различными по своей этиологии заболеваниями, не дающими к тому же перекрестного иммунитета, вследствие чего человек может болеть вирусными гепатитами неоднократно.

Таблица 1

  Особенности вирусов – возбудителей вирусных гепатитов

Особенности	HAV	HBV	HCV	HDV	HEV
Групповая принадлежность	Пикорнавирус (энтеровирус 72)	Гепаднавирус	Флавивирус	Рибозин (дефектный вирус)	Калицивирус
Серологические варианты	относительно однороден, существуют различные штаммы	несколько субтипов (а, у и др.)	несколько субтипов (не менее 6)	2 формы – малая (с большей патогенностью) и большая	неоднороден
Нуклеиновая кислота вируса	РНК	ДНК	РНК	РНК	РНК
Устойчивость при кипячении	погибает через 5 мин	30–40 мин	30–40 мин	3–5 мин	3–5 мин
Место и репликации вируса	в протоплазме пораженной клетки	в ядре	в протоплазме	в ядре	в протоплазме
Размер вирусной частицы, нм	20	40	50–60	35–37	23–25
Связь с онкологическими заболеваниями	–	+	+	+	–

 

Ещё в 1973 году было принято решение ВОЗ о раздельной регистрации вирусных гепатитов (тогда речь шла о ВГА и ВГВ). Затем вирусные гепатиты не уточненной этиологии были объединены в группу «ни А, ни В гепатитов», позже расшифрованную как ВГС и ВГЕ. В настоящее время специальные методы позволяют четко идентифицировать 5 различных гепатитов (ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD, ВГЕ). Тем большее недоумение вызывает тот факт, что большинство врачей все еще при направлении больных в стационар пользуются термином, принятым еще в 1898 году, – «болезнь Боткина».Надежных маркеров для распознавания гепатитов F u G пока нет, их объединяют в группу «ни А, ни Е гепатитов».Все возрастающее количество данных о молекулярно–генетических и биохимических особенностях возбудителя и макроорганизма позволяет надеяться на то, что в недалеком будущем появятся новые надежные биомаркеры для выявления инфицированных, мониторинга их состояния, а также оценки эффективности и безопасности новых методов лечения [39, 52–55].

Также гепатиты разделяют по механизму передачи.

Парентеральный путь передачи характерен для гепатитов типа B, C, D.Заражение гепатитами возможно при различных парентеральных вмешательствах, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова или слизистых оболочек (инъекции, стоматологические вмешательства, гинекологические обследования), если при этом используются недостаточно хорошо обработанные инструменты. В последние годы отмечается резкий подъем заражения подростков и молодых людей при внутривенном введении наркотических препаратов или при половых контактах. Большому риску заражения гепатитом подвергаются медицинские работники, контактирующие с кровью. Гепатиты могут передаваться и при бытовом общении с больными и вирусоносителями через белье, общие мочалки, зубные щетки. Вирус может также передаваться от беременной женщины плоду и новорожденному.

Вирус проникает в организм человека через повреждённые кожные покровы или слизистые оболочки, затем гематогенно диссеминирует в печень, где фиксируется на гепатоцитах благодаря поверхностным рецепторам, содержащим HBsAg. Экспрессия HBsAg происходит на мембране печёночных клеток. При этом возбудитель не оказывает прямого цитопатического действия на клетки печени.

Процесс репродукции в гепатоцитах обусловлен активностью ДНК–полимеразы, активно участвующей в «достройке» неполноценной цепочки вирусной ДНК за счёт антигенов гистосовместимости, общих для различных клеток организма хозяина. Дочерние популяции накапливаются в поверхностной мембране гепатоцитов. Цитолиз печёночных клеток происходит под действием цитотоксических иммунных механизмов. Мишенями для последних являются антигенные детерминанты вируса вирусного гепатита В, ассоциированные с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) на поверхности гепатоцитов [38, 367].

Существенную роль в патогенезе вирусного гепатита В играют иммунные комплексы (HBsAg–антитела), оседающие на эндотелии сосудов различных органов и в лимфатических узлах, обусловливая внепечёночные поражения (например, гломерулонефрит и узелковый периартериит).

Аутоиммунные реакции возникают также в ответ на воздействие фрагментов гепатоцитов после их гибели. Это ведёт не только к элиминации указанных фрагментов, но и к повреждению здоровых печёночных клеток. Морфологические изменения характеризуются дистрофическими и некробиотическими процессами в центролобулярных и перипортальных зонах печёночной дольки с последующим развитием фиброза. Одновременно в процесс вовлекаются внутрипечёночные жёлчные ходы, что ведёт к формированию холестаза.

Энтеральный путь передачи, свойственный для гепатитов типа A и E. Вирус проникает в организм человека через рот, поступает в пищеварительный тракт, затем в печень, где и происходит его размножение. Печеночные клетки, в которых находится вирус, погибают, однако массивного некроза гепатоцитов не бывает, поэтому болезнь обычно протекает легко.

Внедрение HAV в организм происходит через рот и далее в желудок. Будучи кислотоустойчивым, вирус легко преодолевает желудочный барьер, поступает в тонкую кишку, всасывается в кровь и по системе воротной вены достигает печени, в клетках которой происходит его репликация. На мембране гепатоцитов есть соответствующие вирусу рецепторы, к которым HAV прикрепляется и проникает внутрь печеночной клетки; в цитоплазме гепатоцита происходит декапсидация вируса, высвобождается вирусная РНК и начинается ее транскрипция. Вирусные белки синтезируются и собираются в новые капсиды, каждый из которых содержит дочерние молекулы РНК. Часть вновь образованных вирусных частиц поступает с желчью в фекалии и выделяется из организма, другая их часть – инфицирует соседние гепатоциты [10, 24].

Установлено, что длительную репликацию HAV в культуре клеток не сопровождает цитолиз гепатоцитов. Поэтому в настоящее время полагают, что поражение печени при ВГA обусловлено не столько самим HAV, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Цитотоксические Т–клетки распознают и лизируют инфицированные вирусом гепатоциты. Кроме того, эти же Т–лимфоциты продуцируют гамма–интерферон, запуская целый ряд иммунных реакций.

Освобождение от вируса происходит в значительной степени благодаря иммунологически опосредствованному разрушению печеночных клеток. Вследствие распада подвергшихся некрозу гепатоцитов вирус и его «обломки» поступают в кровь, то есть возникает фаза вторичной вирусемии.

HAV обладает высокой иммуногенной активностью. Одновременно с клеточным, происходит активизация и гуморального компонента иммунной системы с накоплением антител нейтрализующих вирус. Благодаря быстрому и интенсивному иммунному ответу возникает блокада репликации вируса, а его дальнейшее внедрение в не инфицированные гепатоциты ограничивается. В результате сочетанного действия всех звеньев иммунной системы, как правило, уже через несколько недель организм освобождается от HAV, поэтому при ВГA нет ни длительного вирусоносительства, ни хронических форм. Адекватностью защитной иммунной реакции при ВГA объясняют сравнительно легкое его течение, исключительную редкость фульминантных форм с летальным исходом, полное выздоровление в подавляющем большинстве случаев.

Массивного некроза гепатоцитов при ВГA обычно не бывает. Основная масса гепатоцитов остается неповрежденными. Как и при других острых вирусных гепатитах, при ВГA возникает острое диффузное воспаление печени, которое можно выявить еще до появления желтухи. При ВГA печень – единственный орган–мишень, в котором происходит репликация вируса, поэтому внепеченочные проявления ВГА несвойственны.

В лизисе пораженных HAV гепатоцитов принимают участие молекулы HLA 1, вследствие чего в течение болезни «запускаются» аутоиммунные механизмы с образованием антител к собственным гепатоцитам. У лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным реакциям HAV может инициировать развитие аутоиммунного гепатита первого типа. Существующие в настоящее время данные о патогенезе ВГА позволяют трактовать это заболевание как острое, доброкачественное со способностью к самоограничению.

Значительная часть возбудителя, размножавшегося в печени, выделяется с фекалиями еще до наступления желтухи, и больной очень быстро перестает быть заразным, поэтому при гепатите А нет вирусоносительства и не бывает хронического течения. Заболевание заканчивается в большинстве случаев полным выздоровлением.

Аутоиммунные гепатиты диагностируются на основании клинических данных, учетом высокой γ–глобулинемии, находок аутоантител к гладким мышцам, высокого титра антинуклеарных антител, отсутствия маркеров вирусного поражения печени [26, 70–73].

Лекарственные гепатиты диагностируются исходя из данных клиники, анамнеза (прием гепатотоксических препаратов–гипотиазида, сульфаниламидов, психотропных препаратов, препаратов половых гормонов, цитостатиков и др.). Вирусные гепатиты исключаются методом маркерной диагностики (отсутствуют антитела к вирусам гепатитов основных классов).

Хронические алкогольные гепатиты, наследственные гепатиты диагностируются в контексте клиники болезни в целом (алкогольная болезнь, α–1–антитрипсиновая недостаточность, болезнь Вильсона–Коновалова) с учетом специфических маркеров этих заболеваний.

Токсический гепатит – воспаление печени вследствие воздействия целого ряда вредных для печени химических веществ, которое может проявляться ее увеличением, болями в правом подреберье и изменениями в биохимическом анализе крови.

На сегодня известно множество причин, по которым возникает токсический гепатит. Так, причинами данного заболевания может быть прием и вдыхание токсических веществ (органических растворителей и промышленных ядов), отравление грибами (чаще бледной поганкой, реже мухоморами, сморчками и строчками). К токсическому гепатиту приводит как однократное употребление алкоголя в больших дозах, так и употребление спиртных напитков в течение длительного промежутка времени. Данное заболевание может развиваться в случае приема некоторых лекарств в дозировках, значительно превышающих лечебные (парацетамол, индометацин). В то же время длительное применение целого ряда препаратов (изониазида, рифампицина, аллопуринола и азатиоприна) даже в рекомендуемых дозировках также может вызвать токсический гепатит.

Вышеперечисленные факторы, воздействуя на печень остро или в течение длительного времени, вызывают повреждение печеночных клеток, проявляющееся воспалением печени – токсическим гепатитом. В случае массивной гибели клеток развивается острая печеночная недостаточность. Если воспаление печени выражено умеренно, токсический гепатит со временем может перейти в цирроз с характерными клиническими проявлениями [2, 35].

Классификация вирусного гепатита достаточно сложна. Мало установить этиологию, следует еще и дать ему характеристику с учётом длительности, характера процесса и тяжести его течения, выраженности клинических проявлений (таблица 2).

Таблица 2

Классификация вирусных гепатитов

По длительности	острый (до 3 мес)
	затяжной (до 6 мес)
	хронический (свыше 6 мес)
По выраженности клинических проявлений	бессимптомные формы	носительство
		субклиническое течение
	манифестные формы	безжелтушные
		желтушные
По характеру течения	Циклическое
	Ациклическое	с обострениями
		с рецидивами
По тяжести течения	лёгкое течение
	Среднетяжёлое
	Тяжёлое
	фульминантные формы	ранние (возникают в первые 2–3 недели болезни)
		поздние (на 7–8 неделе)
По характеру патологического процесса в печени	с преобладанием цитолитического синдрома
	с преобладанием холестатического синдрома
	холестатические формы

 

Прокомментируем некоторые положения приведенной классификации.

Носительство устанавливается в случае, когда обнаруживаются только вирусы без каких–либо клинических и биохимических признаков нарушения функции печени.

Субклиническое течение характеризуется отсутствием клинических проявлений при наличии различной степени выраженности функциональных нарушений, которые определяют по биохимическим тестам.

Об обострении можно говорить, если ухудшение самочувствия или биохимических показателей наступило еще до полной санации организма, о рецидиве – если это же произошло после полного выздоровления и нормализации всех показателей.

О преобладании цитолиза свидетельствует интоксикационный синдром на фоне различной интенсивности желтухи, высокой активности ферментов цитолиза (AлAT и AcAT) при отсутствии кожного зуда.

О преобладании холестатического синдрома свидетельствуют наличие интенсивной яркой желтухи и кожного зуда при весьма умеренных явлениях общей интоксикации и невысоком уровне цитолитических ферментов в крови.

Холестатические формы характеризуются длительной (иногда 5­6 недель и более) упорной желтухой, резким мучительным кожным зудом при отсутствии признаков общей интоксикации и лишь незначительно повышенной активности цитолитических ферментов [19, 156].

Для оценки степени тяжести течения вирусного гепатита обращают внимание на выраженность общеинтоксикационного синдрома (слабость, тошнота, рвота, головокружение, размеры и консистенция печени, геморрагический синдром, поведение больного). Следует помнить, что биохимические показатели и тяжесть состояния не всегда и не полностью коррелируют. Наиболее прогностически неблагоприятны фульминантные (молниеносные, внезапно развивающиеся формы). При этом быстро прогрессирует печёночная недостаточность и так же быстро, в течение нескольких дней развивается её следствие – острая печёночная энцефалопатия.

Таким образом, можно сделать вывод, что вирусные гепатиты – это группа инфекционных заболеваний печени с различными механизмами передачи и особенностями патогенеза, вызываемые мельчайшими внутриклеточными паразитами – вирусами.

Гепатиты могут быть различной этиологии, иногда этиологические факторы могут сочетаться, что утяжеляет клиническое течение. Встречаются гепатиты неясной этиологии. Для установления диагноза необходима своевременная диагностика.