Физиологический контроль процессов пролиферации и дифференцировки клеток, синтеза и продукции ими белков, гликопротеидов, липидов и других веществ, жизнедеятельности клеток вплоть до их гибели осуществляется с помощью взаимодействия многочисленных внеклеточных регуляторных молекул (называемых лигандами) с различными классами рецепторов клеточных мембран.
Местная регуляция функций клеток обеспечивается тремя основными способами, в основе которых лежит передача химических сигналов в пределах одной ткани или органа с помощью: 1) креаторных связей клеток, 2) простейших метаболитов и 3) более сложных продуктов обмена — биологически активных веществ.
Понятие креаторные связи обозначает обмен между клетками макромолекулами, несущими информацию, необходимую для направленного регулирования внутриклеточного синтеза молекул белка и других процессов с целью объединения клеток в ткань, обеспечения дифференцировки, роста и развития и, в конечном счете функционирования отдельных клеток ткани как единой многоклеточной системы. Межклеточное взаимодействие через микрокружение клеток является одним из наиболее эволюционно старых способов регуляции, возникших с появлением многоклеточных организмов.
|
|
Межклеточное взаимодействие обеспечивается, преимущественно, следующими факторами: 1) адгезивными молекулами клеточных мембран,
2) внеклеточным матриксом с содержащимися в нем макромолекулами,
3) растворимыми медиаторами межклеточного взаимодействия, 4) сверхслабым свечением (биохемилюминесценция) типа митогенетического излучения в короткой ультрафиолетовой области, 5) онкогенами, 6) электрическими потенциалами.
Наиболее тесное взаимодействие между однотипными клетками осуществляется в области десмосом.
На поверхности клеток расположены многочисленные мембранные гликопротеины, обеспечивающие взаимодействие клеток. Ключевую роль во взаимодействии клеток между собой и с экстрацеллюлярным матриксом играют несколько классов мембранных рецепторных молекул: селектины, иммуноглобулины, кадгерины, интегрины, адрессины. Описано 3 вида се- лектинов: L, Р и Е. Являясь рецепторами клеточной адгезии (прилипания), они обеспечивают задержку лимфоцитов в лимфатических узлах (L-селек- тин), адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в места поврежденного эндотелия и участки тромбообразования (Р-селектин) и адгезию активированных клеток эндотелия к нейтрофилам (Е-селектин). Иммуноглобулиновые рецепторы представлены в клеточных мембранах как минимум 11 видами молекул, обеспечивающими адгезию лейкоцитов и эндотелия, рост и дифференцировку в эмбриогенезе эктодермы, особенно нервной ткани, в том числе формирование синапсов, миелинизацию, морфогенез мезодермы и ее производных, адгезию нейрон—нейрон и нейрон—глия, адгезию Т-лимфоцитов с клетками-мишенями и реакции иммунитета, адгезию клеток мышц, красной пульпы селезенки, гемопоэтических клеток и т. д. Класс кадгериновых рецепторов включает три вида (Е, Р и N). Эти молекулы обеспечивают Са++-зависимый процесс межклеточной адгезии в процессах эмбриональной дифференцировки, морфогенезе, образовании клеточных пластов в тканях мускулатуры, мозга, хрусталика, плаценты, эпителиальных и мезодермальных клетках развивающихся организмов. В зрелом возрасте они представлены в эпителиальных тканях — базальном слое кожи, эпителии урогенитального тракта, дыхательных путей, в лимфоидных органах и экзокринных железах.
|
|
Взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом обеспечивается мембранными рецепторами класса интегринов. К этому классу принадлежат три группы поверхностных гликопротеинов, получивших название по особенностям с-субъединиц молекул (сг, с2- и с3-). Эти рецепторы обеспечивают реакции внутриклеточного цитоскелета на лиганды внеклеточного матрикса. Они участвуют в агрегации тромбоцитов, иммунологических процессах. Интегриновые рецепторы взаимодействуют с многочисленными белками внеклеточного матрикса, обеспечивая реакции клеток в ответ на измененное микроокружение. Вместе с тем интегрины могут существовать в активной и неактивной формах в зависимости от внеклеточных сигналов, а также менять, подобно другим мембранным рецепторам, сродство к лигандам. Образование лиганд-интегринового комплекса ведет к передаче информации внутрь клетки с изменением в ней не только метаболизма (например, pH), но и процессов экспрессии генов.
К числу медиаторов межклеточного взаимодействия относят цитокины (интерлейкины, опухольнекротизирующие факторы, хемокины, интерфероны) и факторы роста, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), регуляторные метаболиты клеток (эндотелии, брадикинин, аденозин, оксид азота и др.), протеолитические ферменты и др. Цитокины и факторы роста в мембраноассоциированной или диффузной форме связываются либо с рецепторами на одноименных клетках-продуцентах, вызывая эффект аутокринного регулирования, либо на соседних клетках ткани (эффект паракринного регулирования), либо на клетках за пределами мест синтеза (эффект «эндокринного» регулирования). Цитокины связываются и с внеклеточным матриксом, регулируя продукцию его компонентов.
К числу медиаторов межклеточного взаимодействия относится и аденозин, выделяемый клетками, особенно в условиях функционального напряжения, и играющий роль местного регулятора их функций по принципу обратной связи. Аденозиновая саморегуляция клеточных функций представлена в тканях центральной нервной, сердечно-сосудистой, иммунной и гемопоэтической систем, в желудочно-кишечном тракте и легких. Аденозин является регуляторным метаболитом, его высвобождение клетками зависит от реакций потребления и генерирования АТФ, т. е. от метаболического статуса клеток.
К числу медиаторов аутокринного взаимодействия относят простагландины и лейкотриены, образующиеся практически во всех видах клеток, выделяющиеся во внеклеточную микросреду и оказывающие регуляторное влияние через мембранные рецепторы разных типов. Среди медиаторов такого рода взаимодействия описаны также трансформирующий фактор роста, тканевые ингибиторы металлопротеаз, инсулиноподобный фактор роста и др.
В органах, имеющих клетки и ткани разных видов, существенную роль в местной саморегуляции функций играют медиаторы гетерогенных клеток. Так, например, в регуляции функционального состояния гладкомышечных клеток кровеносных сосудов принимают участие гуморальные вещества, выделяемые эндотелиальными клетками — эндотелиальные релаксирующий и констрикторный факторы. Чем больше гетерогенность клеточных популяций в органе, тем большее количество местных внутриорганных гуморальных факторов используется для регуляции функций. При этом внутриорганные гуморальные регуляторы обеспечивают изменение не только функции клеток, но и их метаболического обеспечения, меняя, например, условия кровоснабжения. Типичным примером наличия такого рода многообразия гуморальных внутриорганных регуляторов является почка, клеточными структурами которой образуются как гормональные (ренин-ангиотензин, кальцитриол), так и местные метаболические (простагландины, нейтральные липиды, кинины и т. п.) регуляторы. Мощное гуморальное регуляторное взаимодействие существует между тканевыми (в том числе эндотелиальными) клетками и клетками крови. Только в почечном клубочке взаимодействие клеток крови, сосудистого эндотелия, мезангиальных клеток и подоцитов обеспечивается следующим, далеко не полным, перечнем гуморальных факторов: реактивно-оксилительные вещества, интерлейкины, тромбоксан, простациклин, лейкотриены, эндотелии, фактор активации тромбоцитов, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарный гемоаттрактный белок, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фибронектин, ламинин, тромбосподин, нидоген/энтактин, протеогликаны и т. п.
|
|
Простейшие метаболиты нередко являются регуляторами обменных процессов и функции клеток органов по механизму обратной связи. Например, образование избытка метаболитов с кислотными свойствами (молочной кислоты, пировиноградной кислоты) при интенсивной деятельности мышц, создающей относительный дефицит кислорода, активирует метаболические пути их использования, ведет к расширению артериол и прекапилляров для увеличения притока крови и кислорода. В то же время в связи с накоплением Н-ионов сократительная способность мышц ослабевает. Регуляторные эффекты простейших метаболитов, как правило, неспецифичны, поскольку для них не существует мембранных рецепторов.
|
|
Метаболиты более сложного химического строения носят название биологически активных веществ, или тканевых «гормонов». К их числу относятся, например, биогенные амины (гистамин, серотонин), кинины и простагландины. Эти вещества оказывают регулирующее влияние на функции клеток и ткани в целом за счет изменения их биофизических свойств (проницаемости мембран, величины мембранного заряда и т. п.), процессов обеспечения функции — энергетического обмена, клеточной рецепции, ферментативных реакций, образования вторичных посредников и сдвигов кровоснабжения ткани. Биологически активные вещества меняют чувствительность клеток (количество и сродство клеточных химических рецепторов) к нервным и гормональным влияниям, почему их называют также модуляторами регуляторных сигналов. Образуясь преимущественно в тканях, большинство из биологически активных веществ могут проникать из клеточной микросреды в кровь, а некоторые (кинины) — даже образовываться из предшественников в самой плазме крови. Таким образом, наряду с основным местным регуляторным действием эти вещества способны оказывать и регионарное регуляторное влияние, и даже генерализованные эффекты, подобно гормонам. Однако образование этих веществ, в отличие от гормонов, осуществляется неспециализированными, т. е. неэндокринными клетками.