Рис. 8.9. Основные формы специфического иммунного ответа

В зависимости от направления дифференцировки ThO в сторону ТЫ или Th2 развивается, со­ответственно, клеточный или гуморальный иммунный ответ с активацией либо макрофагов, либо В-лимфоцитов под влиянием указанных цитокинов. Как Т-, так и В-лимфоциты могут дать начало долгоживущим клеткам, обеспечивающим поддержание «иммунологической па­мяти».

Т-лимфоцит в ответ на контакт с антигеном начинает пролиферировать, потомки его приобретают способность продуцировать определенные цито­кины или превращаются в зрелые цитотоксические клетки. В зависимости от того, какие дополнительные сигналы активации (цитокины, костимули- рующие молекулы) получает Т-лимфоцит в момент контакта с антигеном, его потомки дифференцируются в двух разных направлениях, превращаясь в Т-хелперы, продуцирующие гамма-интерферон (Thl), или в Т-хелперы, продуцирующие интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13 (Th2). Количественное преобладание Thl над Th2 является условием развития клеточного (кле­точно-опосредованного) иммунного ответа. В случае преобладания Th2 развивается гуморальный иммунный ответ, проявляющийся продукцией специфических антител (рис. 8.9).

8.3.4. Клеточный иммунный ответ

Клеточный иммунный ответ направлен против внутриклеточно паразити­рующих микроорганизмов, основная защитная роль в нем принадлежит активированным макрофагам и цитотоксическим лимфоцитам (CD8⁺ CTL).

Макрофаги, инфицированные микроорганизмами, получают от Thl в качестве сигналов активации цитокины: гамма-интерферон и туморнекро- тизирующий фактор (ТНФ), которые действуют через свои рецепторы, вы­зывая усиленную продукцию макрофагами супероксидных и нитроксид- ных радикалов, убивающих внутриклеточные паразиты.

Цитотоксические CD8⁺ CTL способны убивать зараженные вирусами клетки при непосредственном контакте с ними. В месте контакта из CTL в мембрану клетки-мишени проникают порообразующие белки — перфори­ны, формирующие в мембране микроканалы, через которые в клетку-ми­шень проникают ферменты — фрагментины, вызывающие разрушение яд­ра клетки и ее гибель.

8.3.5. Гуморальный иммунный ответ

Гуморальный иммунный ответ защищает преимущественно против внекле- точно паразитирующих микроорганизмов, которые доступны действию специфических антител. Продуцентами антител (иммуноглобулинов) явля­ются потомки активированных В-лимфоцитов — плазматические клетки.

В-лимфоцит получает сигнал активации при соединении его антиген- распознающего рецептора с антигеном. Для активной пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки потомки В-лимфоцита получа­ют дополнительные сигналы активации — продуцируемые Th2 цитокины: интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13. Те же цитокины усиливают продукцию и секрецию специфических для данного антигена антител зрелыми плазма­тическими клетками.

Специфические антитела — иммуноглобулины против конкретных ан­тигенов бактерий (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, кишечных инфекций, клостридии и др.), связываясь с бактериальными токсинами, вызывают их нейтрализацию, т. е. утрату токсического дейст­вия на организм. Сами бактерии, связавшиеся со специфическими антите­лами, быстрее и легче захватываются и убиваются фагоцитирующими клетками или лизируются активированной системой комплемента.

Иммуноглобулины делятся на пять классов (изотипов): IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В нормальной сыворотке крови 80 % всех иммуноглобулинов со­ставляют IgG, на долю IgM приходится 6 %, на долю IgA — 13 %, а на до­лю IgE и IgD — сотые или тысячные доли процента. Главными защитными иммуноглобулинами являются IgG. У иммуноглобулинов разных изотипов различаются защитные свойства (табл. 8.5).

Иммуноглобулин G (IgG) — мономер, доминирующий среди других изо­типов иммуноглобулинов у взрослых в кровяном русле, легко диффунди­рующий из крови в ткани, единственный из иммуноглобулинов способен преодолевать плацентарный барьер и обеспечивать гуморальный иммуни­тет новорожденных первых месяцев жизни. Дополнительные порции мате­ринского, содержащегося в молозиве IgG, поступают в кровоток новорож­денного через слизистую оболочку кишечника. IgG составляют основную массу антител при иммунном ответе на повторную встречу с тем же анти-

Таблица 8.5. Защитные функции иммуноглобулинов (антител) разных изотипов

геном. IgG обеспечивает наиболее эффективную антибактериальную и ан­титоксическую защиту организма, действуя и в крови, и в тканях.

Иммуноглобулин М (IgM) — пентамер, состоящий из пяти четырехцепо­чечных структур, (называют еще макроглобулином из-за высокой молеку­лярной массы). IgM синтезируется раньше других классов в онтогенезе, может продуцироваться в организме плода в ответ на внутриутробную ин­фекцию. К этому классу иммуноглобулинов относятся так называемые нормальные антитела — изогемагглютинины групп крови: анти-А, анти-В. У взрослых иммуноглобулины этого изотипа первыми появляются на са­мых ранних стадиях гуморального иммунного ответа на инфекцию. Из-за больших размеров молекулы IgM обычно не покидают кровяного русла, но играют ведущую роль в антибактериальной защите кровяного русла от по­падающих туда бактерий.

Иммуноглобулин A (IgA) циркулирует в сыворотке крови в виде моно­меров или димеров. Димер IgA может связываться с полиглобулиновым рецептором на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток и в комплексе с этим рецептором проникать в эпителиальные клетки. ВнуТри эпителиальной клетки такой комплекс подвергается протеолизу и через апикальную поверхность эпителиальной клетки секретируется образовав­шийся комплекс димера IgA с фрагментом полиглобулинового рецептора, который получил название «секреторный компонент». Основными места­ми синтеза и секреции IgA являются: эпителий желудочно-кишечного тракта, респираторного тракта, лактирующие молочные железы, слюнные и слезные железы. В организм ребенка IgA попадают с молоком матери при грудном вскармливании. В составе секретов оболочек слизистых сек­реторный IgA — SIgA обеспечивает местный иммунитет слизистых оболо­чек. Защитное действие SIgA от проникновения через слизистые оболочки бактерий и вирусов зависит от его способности связывать микроорганизмы и препятствовать их адгезии или адсорбции на рецепторах слизистой обо­лочки.

В сыворотке крови здоровых людей иммуноглобулин Е (IgE), как прави­ло, не содержится.

Защитное действие специфических антител реализуется с помощью не­скольких механизмов: 1) усиление фагоцитоза бактерий, 2) нейтрализация бактериальных экзотоксинов и вирусов; 3) активация системы комплемен­та с последующим бактериолитическим действием ее мембранатакующего комплекса, 4) препятствие колонизации слизистых оболочек патогенными бактериями и адсорбции вирусов.

В результате гуморального иммунного ответа на бактериальную инфек­цию в сыворотке крови накапливаются специфические антитела классов IgG и IgM. При взаимодействии этих антител с антигенами на поверхно­сти бактерий создаются условия активации системы комплемента по клас­сическому пути, результатом которого становится лизис бактерий (бакте­риолиз). Классический путь активации системы комплемента начинается со стадии соединения Clq с определенным участком молекулы иммуно­глобулина, который становится доступным только после взаимодействия иммуноглобулина — антитела со своим антигеном. Clq при этом активиру­ется, приобретая активность сериновой протеиназы (эстеразы), которая за­пускает каскадный процесс расщепления и присоединения последующих фракций: С4, С2, СЗ. После активации СЗ запускается дальнейший каскад формирования мембранатакующего комплекса (С5—С9), что ведет к лизи­су бактерий. Некоторые защитные функции активированных компонентов системы комплемента были описаны выше (см. раздел-8.3.1).

8.3.6. Иммунологическая память как форма специфического иммунного ответа

После первой встречи организма с чужеродным антигеном в лимфоидных органах сохраняются долгоживущие потомки Т- и В-лимфоцитов, проли­ферировавших в ответ на сигнал активации, полученный от антигенрас- познающих рецепторов. На мембране этих клеток-потомков сохраняются специфические для данного антигена рецепторы, способные связаться с ним при его повторном попадании в организм.

Способность иммунной системы организма ускоренно и усиленно отве­чать активацией на повторную встречу с тем же антигеном характеризуется как «иммунологическая память».

Особенностями долгоживущих В-клеток памяти являются: 1) способ­ность быстро отвечать пролиферацией и дифференцировкой в плазматиче­ские клетки на повторную встречу с антигеном, 2) способность быстро пе­реключаться с синтеза IgM на синтез IgG и IgA, 3) способность быстро продуцировать и секретировать большое количество специфических анти­тел с выраженными защитными свойствами.

Некоторые из ответивших пролиферацией на контакт с антигеном Т-лим- фоцитов не претерпевают дальнейшей дифференцировки, а после несколь­ких делений превращаются в клетки, способные сохраняться в органах им­мунной системы более 20 лет и поддерживать состояние иммунологической памяти в отношении конкретного антигена. Особенностями Т-клеток памя­ти являются: 1) повышенная активность связывания антигена антигенрас- познающими рецепторами, 2) повышенное количество рецепторов интер­лейкина-2, 3) готовность быстро ответить на повторный контакт с антигеном активацией, пролиферацией и дифференцировкой в клетки-эффекторы.

8.3.7. Иммунологическая толерантность

Иммунологической толерантностью называют отсутствие специфического иммунного ответа на собственные антигены организма (аутоантигены).

В период внутриутробного развития фрагменты аутоантигенов могут за­носиться в тимус с током крови. В тимусе происходит встреча функцио­нально незрелых тимоцитов, уже имеющих антигенраспознающие рецеп­торы, с антигенпредставляющими клетками, несущими на поверхности ау­тологичные пептиды. Для незрелого тимоцита связывание его антигенрас- познающего рецептора с аутологичным пептидом служит сигналом апо­птоза (гибели) или превращения в «анергичную» клетку, не способную в дальнейшем активироваться при контакте с данным антигеном. Приобре­тенная во внутриутробный период развития организма иммунологическая толерантность сохраняется на протяжении всей жизни.