Механизмы, контролирующие иммунную систему

Количественные характеристики популяций и субпопуляций клеток им­мунной системы и их функциональная активность находятся под гормо­нальным и цитокиновым контролем.

8.4.1. Гормональный контроль

Влияние нейроэндокринной системы на иммунную систему может быть прямым или опосредованным. Прямой контроль осуществляется путем свя­зывания нейромедиаторов или гормонов с соответствующими рецепторами на клетках иммунной системы. Контроль может быть опосредован влияни­ем нейромедиаторов и гормонов на стромальные клетки органов иммун­ной системы. Клетки иммунной системы имеют рецепторы, позволяющие им получать сигналы от многих гормонов и нейромедиаторов: кортикосте- ■ роидов, инсулина, гормона роста (соматотропин), эстрадиола, тестостеро­на, p-адренергических агентов, ацетилхолина, эндорфинов и энкефалинов.

Секреция глюкокортикоидов в ответ на стресс, который нередко сопут­ствует иммунному ответу, играет роль регуляции по механизму обратной свя­зи. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-альфа, секреция ко­торых сопутствует клеточному иммунному ответу, стимулируют продукцию глюкокортикоидов через гипоталамус-гипофизарно-надпочечниковую сис­тему. Это ведет к подавлению активности клеточного иммунного ответа.

Глюкокортикоиды, являющиеся физиологическими регуляторами им­мунного ответа, влияют на разные функции лимфоцитов и антигенпрезен­тирующих клеток: на рециркуляцию лимфоцитов, на адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, на продукцию цитокинов и количество цито­киновых рецепторов на клетках.

Глюкокортикоиды действуют на клетки, формируя комплексы с соот­ветствующими внутриклеточными рецепторами, которые препятствуют транскрипции отдельных генов, в том числе генов, ответственных за про­дукцию цитокинов. В концентрациях, превосходящих физиологический уровень, глюкокортикоиды блокируют транскрипцию многих цитокинов: туморнекротизирующего фактора, гамма-интерферона, интерлейкинов-1, -2, -5, -6, -12. В то же время глюкокортикоиды индуцируют продукцию Т- лимфоцитами ингибирующих цитокинов: трансформирующего ростового фактора-бета и интерлейкина-10. С нарушениями продукции и рецепции цитокинов связаны противовоспалительные и иммуномодулирующие эф- I? фекты глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды способны влиять на характер иммунного ответа: уси­ливать синтез цитокинов, характерных для Th2, потенцировать эффекты интерлейкина-4. Разная чувствительность субпопуляций Thl и Th2 к глю­кокортикоидам связана с различиями количества гормональных рецепто­ров у этих клеток. Под влиянием ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-2 у лимфоцитов повышается количество рецепторов для глюкокортикоидов, а под влияни­ем гамма-интерферона количество рецепторов для глюкокортикоидов сни­жается. Так, дифференцировка лимфоцитов в отсутствие ИЛ-4, в присут­ствии высокой концентрации гамма-интерферона приводит к созреванию Thl, резистентных к глюкокортикоидам.

У отдельных индивидуумов генетически детерминирован высокий уро­вень стресс-индуцированной продукции глюкокортикостероидов. Повы­шенная чувствительность этих индивидуумов к внутриклеточно паразити­рующим патогенным агентам объясняется низким уровнем клеточного им­мунного ответа, подавленного в присутствии повышенного уровня глюко­кортикостероидов.

Стимулирующим действием эстрогенов на иммунную систему объясня­ют более высокую устойчивость женщин к инфекциям и более высокую частоту аутоиммунных заболеваний среди женщин по сравнению с мужчи­нами. С возрастным снижением продукции андрогенного гормона дегид­роэпиандростерона, сопряженным с повышением продукции цитокина ИЛ-6, связывают состояние возрастного иммунодефицита у людей старше 60 лет.

Тироксин стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки

Таблица 8.6. Влияние гормонов и нейромедиаторов на иммунную

иммунокомпетентных клеток. Соматотропин оказывает прямое митоген­ное действие на Т-лимфоциты.

Эффекты многих гормонов опосредованы их влиянием на секрецию гормонов тимуса: глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены подавляют ее, а пролактин, СТГ и прогестерон — стимулируют (табл. 8.6).

Лимфоциты имеют p-адренергические рецепторы и получают сигналы от соответствующих медиаторов: норадреналина и нейроксина, которые угнетают пролиферацию лимфоцитов, стимулируя их дифференцировку. Ацетилхолин и холинергические стимулы, напротив, усиливают пролифе­рацию лимфоцитов. Холинергические влияния в тимусе способствуют на­коплению и эмиграции тимоцитов. Таким образом, проявляется альтерна­тивный характер адренергических и холинергических эффектов нервной системы в отношении иммунной системы.

Свидетельствами нейроэндокринной регуляции иммунной системы мо­гут служить: зависимость иммунологических функций от циркадных рит­мов, иммуномодулирующие эффекты гипноза, возможность условно-реф­лекторной стимуляции или угнетения иммунного ответа.

8.4.3. Цитокиновый контроль

Цитокинами называют белковые и полипептидные молекулы, которые продуцируются клетками иммунной системы (лимфоцитами, мононукле- арными фагоцитами, дендритными клетками), а также стромальными клетками. Цитокины действуют на клетки, соединяясь со своими поверх­ностными рецепторами. Связывание цитокина с рецептором служит ис­точником сигнала активации генов, который передается в ядро клетки. Чувствительность клеток-мишеней к действию цитокинов изменяется в за­висимости от количества цитокиновых рецепторов на их поверхности. Время синтеза цитокина, как правило, краткосрочно: лимитирующим фак­тором служит нестабильность молекул мРНК. Отдельные цитокины (на­пример, ростовые факторы) продуцируются спонтанно. Синтез цитокинов индуцируется: чаще всего, микробными компонентами и продуктами (на­пример, бактериальным эндотоксином). Кроме того, один цитокин может служить индуктором синтеза других цитокинов (например, интерлейкин 1 индуцирует продукцию интерлейкинов-6, -8, -12), чем обеспечивается кас­кадный характер цитокинового контроля. Для биологических эффектов цитокинов характерно то, что один и тот же цитокин проявляет разную биологическую активность, в то же время одну и ту же функцию могут вы­полнять разные цитокины. Этим обеспечивается запас прочности системы цитокинового контроля. При совместном влиянии на клетки цитокины могут выступать в качестве синергистов или антагонистов.

Большинство цитокинов оказывают наиболее выраженное влияние в ближайшем микроокружении клеток-продуцентов. Местное действие ци­токинов может быть как аутокринное, так и паракринное, в зависимости от того, связывается ли цитокин с рецептором на самой клетке-продуценте, или — на соседней клетке. Системное (эндокринное) влияние цитокинов возможно только в случае интенсивного накопления их в циркулирующей крови (например, при эндотоксическом шоке). Обычно в крови присутст­вуют следовые количества цитокинов, недостаточные для проявления сис­темных эффектов.

В костном мозге, в тимусе и лимфоидных органах постоянно происхо­дит спонтанный синтез цитокинов, выполняющих функции ростовых фак­торов, которые связываются с рецепторами на клетках-предшественницах, стимулируя процессы их пролиферации и дифференцировки.

В очаге инфекции бактериальные компоненты и продукты индуцируют синтез макрофагами так называемых провоспалителъных цитокинов (интер­лейкины-1, -6, -8, туморнекротизирующий фактор), которые связываются с рецепторами на других макрофагах, лимфоцитах и эндотелиальных клет­ках. Их основные функции: усилить приток лейкоцитов из кровяного рус­ла в очаг инфекции, активировать синтез фагоцитирующими клетками бактерицидных молекул — супероксидных и нитроксидных радикалов.

В динамике процесса воспаления те же макрофаги начинают продуци­ровать противовоспалительные цитокины—интерлейкины-10, -13, транс­формирующий ростовой фактор, которые связываются со своими рецепто­рами на клетках, посылая к ядру сигналы ингибиции функций фагоцити­рующих клеток, в том числе продукции провоспалительных цитокинов.

Цитокины, контролирующие силу и форму специфического иммунного ответа, продуцируются Thl (гамма-интерферон и туморнекротизирующий фактор бета) или Th2 (интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13). Первая группа цитокинов обеспечивает перевес клеточного иммунного ответа над гумо­ральным, а вторая обеспечивает перевес гуморального иммунного ответа над клеточным. Например, продукт Th2 интерлейкин-4 ингибирует боль­шинство функций макрофагов, активированных гамма-интерфероном. Ин­терлейкин-10 ингибирует представление антигена, продукцию провоспали­тельных цитокинов, является синергистом ИЛ-4. Продукт Thl гамма-ин­терферон ингибирует функции В-лимфоцитов, участвующих в гумораль­ном ответе. Таким образом, под влиянием отдельных цитокинов и их соче­таний может изменяться характер специфического иммунного ответа. Это значит, что от баланса цитокинов зависит эффективность противоинфек- ционной защиты, поскольку от внутриклеточно паразитирующих микроор­ганизмов эффективна клеточная защита, а против внеклеточно паразити­рующих микроорганизмов эффективнее специфический гуморальный от­вет. Цитокины выполняют функции межклеточных медиаторов, обеспечи­вающих передачу сигналов активации или ингибиции от одних клеток к другим.

ГЛАВА 9

Функции систем кровообращения и лимфообращения