Метаболизм и токсичность ацетальдегида

Все три описанных выше механизма окисления приводят к образованию ацетальдегида. Симптомы интоксикации при остром отравлении этанолом обусловлены не столько самим алкоголем, сколько действием ацетальдегида, являющегося его главным метаболитом. Ацетальдегид повышает тонус сосудов резистивного типа, вызывает тахикардию, уменьшает сократительную способность и повышает потребность миокарда в кислороде. Ацетальдегид способен конденсироваться с катехоламинами, в частности с дофамином, с образованием тетрагидроизохинолинов (ТГИХ), некоторые их которых проявляют свойства галлюциногенов и провоцируют абстиненцию. В умеренных и высоких концентрациях, ацетальдегид вызывает вазодилатацию, быстро повышает и снижает артериальное давление. У лиц, метаболической особенностью которых является медленное окисление ацетальдегида, наблюдается крайне плохое самочувствие после приема алкоголя, что резко снижает вероятность систематического его употребления.

Завершающим этапом окисления этанола является окисление ацетальдегида под действием ФАД-зависимой альдегидоксидазы:

CH₃CHO + О₂ + Н₂О       СН₃СООН + Н₂О₂,

 а также НАД-зависимой альдегиддегидрогеназы (АлДГ):

CH₃CHO + Н₂О + НАД⁺               СН₃СООН + НАДН+Н⁺

В результате обеих реакций образуется уксусная кислота, которая далее активируется под действием ацетил-СоА-синтетазы:

СН₃СООН + СоАSH + АТФ    CH₃CO~S-CoA + АДФ + Ф_н

Образовавшийся ацетил-СоА в зависимости от соотношения АТФ/АДФ, а также от концентрации оксалоацетата в митохондриях гепатоцитов, может поступать либо в ЦТК, либо использоваться для синтеза жирных кислот, холестерина или же кетоновых тел.

АлДГ характеризуется высоким уровнем полиморфизма и широкой субстратной специфичностью. В клетках печени, митохондриальная форма АлДГ обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, по сравнению с цитозольной изоформой. Активность АДГ и АлДГ в цитозоле и митохондриях также различается. В цитозоле преобладает активность АДГ, в то время как в митохондриях более высока активность АлДГ. Поэтому при поступлении больших количеств этанола, в цитозоле клеток резко повышается концентрация ацетальдегида. Ацетальдегид представляет собой очень реакционоспособное соединение, способное неферментативно ацетилировать SH- и NH₂-группы белков и других соединений, что приводит к нарушению их функций. В ацетилированных белках межклеточного матрикса, некоторых белках хроматина, а также в апобелках липопротеинов, могут образовываться сшивки, нехарактерные для их нативной структуры. В частности, нарушение нативной структуры альбумина, играющего ключевую роль в поддержании коллоидно-осмотического и онкотического давления, а также обеспечивающего транспорт многих веществ в плазме крови, в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны, сопровождается поступлением в клетки по концентрационным градиентам ионов Na⁺ и воды, что приводит к отекам и нарушению функций клеток. С другой стороны, модифицированные ацетальдегидом белки могут распознаваться как антигены и запускать аутоиммунную атаку на гепатоциты.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению соотношения НАДН/НАД, что снижает активность НАД-зависимых ферментов в цитозоле и, в меньшей степени, в митохондриях. При этом происходит смещение вправо равновесия реакций, катализируемых глицерол-3-фосфатдегидрогеназой и лактатдегидрогеназой:

дигидроксиацетонфосфат + НАДН+Н⁺      глицерол-3-фосфат + НАД⁺

пируват + НАДН+Н⁺                     лактат + НАД⁺

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, являющегося промежуточным продуктом гликолиза и глюконеогенеза, а также увеличение соотношения лактат/пируват, приводит к снижению интенсивности последнего, а образование глицерол-3-фосфата, создает выгодные условия для синтеза триглицеридов в печени. В результате снижения скорости глюконеогенеза происходит падение уровня глюкозы в крови. Кроме того, замедление окисления лактата может приводить к лактоацидемии и лактоацидозу. Лактат может конкурировать в канальцах почек с другими органическими кислотами. В частности, происходит задержка мочевой кислоты и развивается гиперурикемия. Часто отмечается гипокальциемия, что может стать причиной судорог. Метаболические эффекты этанола представлены на Рис. 9.

Ацетальдегид оказывает повреждающее действие на мембраны клеток, включая внешнюю и внутреннюю мембраны митохондрий. Повреждение внутренней мембраны митохондрий приводит к разобщению окислительного фосфорилирования, в результате чего электроны с поврежденных участков ЦПЭ могут передаваться непосредственно на кислород с образованием избыточного количества АФК. С другой стороны, действие ацетальдегида может вызывать неферментативное ацетилирование SH-групп глутатиона, выводя его, таким образом из сферы реакции, катализируемой глутатионпероксидазой, и играющей важную роль в системе антиокислительной защиты клетки. Накопление АФК приводит к активации ПОЛ и повреждению структуры клеточных мембран.