Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Считают, что в пересчёте на единицу массы растворённого вещества все препараты Fe²+ обладают одинаковой токсичностью.

Препараты для приёма внутрь. Недостаток быстро всасывающихся препаратов - растворение большого числа ионов Fe²+ на коротком отрезке ЖКТ. Пролонгированные препараты (даже с большим количеством Fe²+ в суточной дозе) отличаются лучшим соотношением усвое- ние/побочные эффекты. При средней суточной дозе Fe²+ 180-200 мг примерно у 10% больных возникают побочные эффекты, ведущие к отказу от дальнейшего приёма. Наиболее частые из них - покраснение кожных покровов, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (связывание ионами железа сероводорода - физиологического стимулятора моторики кишечника), реже понос, боли в эпигастральной области, кишечная колика, отрыжка.

При увеличении дозы Fe²+ до 300 мг/сут нарушения со стороны органов ЖКТ встречают в 25% случаев, возможно обострение язвенной болезни, регионального энтерита, язвенного колита. Хорошую переносимость дозы 400 мг/сут отмечают в отдельных случаях, а для детей такое количество введённого Fe²+ может оказаться фатальным.

Тактика при появлении побочных эффектов зависит от их выраженности:

• лёгкие (тошнота, незначительный дискомфорт, умеренная дисфункция кишечника) - целесообразны уменьшение дозы, приём препарата во время или сразу после еды или замена на другую соль Fe, пролонгированный препарат;

• умеренные - возможен переход на парентеральное введение препаратов;

• тяжёлые (присоединяются проявления резорбтивного действия) - дальнейшее лечение противопоказано.

Запор, понос, небольшое покраснение лица, тошнота, рвота, тём- ная моча (образование сульфида железа при приёме больших доз) требуют внимания в тех случаях, когда они продолжительны или выражены. Боли в животе или груди и глотке, особенно при глотании, наличие в стуле свежей или переваренной крови могут быть связаны с язвой или эрозией слизистой оболочки. Ранние признаки отравления Fe - понос, тошнота, боли в желудке,

кишечная колика, повторная рвота, иногда с кровью. При употреблении препаратов возможны окрашивание кала и, реже, мочи в чёрный цвет за счёт образования сульфида железа; ложноположительная реакция на скрытую кровь - проба с гваяковой настойкой (результаты бензидинового теста при этом не меняются); ложноположительный ортотолуидиновый тест; почернение зубов (образование сульфида железа в полости рта, особенно у лиц с кариесом). Длительное применение препаратов железа, особенно в больших дозах, влияет на ассимиляцию фосфора, что может вызвать у детей тяжёлый

рахит; при использовании некоторых пролонгированных препаратов (ферроградумет^*) в стуле обнаруживают пористый пластик. Организм не может экскретировать избыток железа более 6 мес, поэтому при отсутствии кровопотери длительный приём препаратов железа может приводить к развитию гемосидероза.

Парентеральные препараты. При их применении возможны общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Скорость выхода ионизированного Fe зависит от прочности его связи с носителем. Она меньше у сорбитола, чем у декстрана, что и определяет меньший риск применения последнего при внутривенном введении. В то же время более прочная связь способствует задержке Fe в месте инъекции, что небезопасно при внутримышечном введении.

При внутримышечном введении иногда отмечают локальную болезненность, инфильтраты; описаны местные воспалительные реакции с паховой лимфоаденопатией, болями в нижней части живота. Возможно коричневое окрашивание кожи в месте инъекции, сохраняющееся от нескольких месяцев до двух лет.

Побочные эффекты по тяжести проявлений подразделяют на:

• лёгкие - умеренная слабость, чувство прилива крови к лицу, небольшое головокружение, недомогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия;

• умеренные - неприятные ощущения в мышцах, интенсивная боль в пояснице, тошнота, рвота, понос, сильная слабость и головная боль, головокружение, озноб, лихорадка, слезотечение, потливость, уртикарная сыпь, сжимающие боли в груди;

• тяжёлые - одышка, кашель, сжимающие боли в груди, выраженная тахикардия и потливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточность, описаны случаи энцефалопатии с судорожным синдромом.

По частоте выявления побочные эффекты разделяют на:

• частые (их отмечают больше 5% пациентов) - чувство прилива крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, чувство несильного давления за грудиной, окклюзия вен, местная болезненность и инфильтраты;

• редкие - прочие.

Риск развития побочных эффектов значительно выше при внутривенном введении препарата, особенно методом «тотальной» дозы.

Побочные эффекты чаще возникают при первых введениях, по времени возникновения различают ранние (10-30 мин после инъекции) и поздние (1-24 ч). Позже возникают лихорадка, сыпь, болевые синдромы, артралгия, генерализованные лимфоадено-

патии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Частота возникновения анафилактического шока и фатальных осложнений -1 на 4 млн инъекций. Высокие концентрации ионизированного Fe в крови способствуют преципитации белка, снижению тонуса и увеличению проницаемости мелких сосудов, разрушению эритроцитов.

Выделение Fe-сорбитолового комплекса со слюной может вызвать металлический вкус во рту или (до 3%) утрату вкусовых ощущений на 2-3 ч. Препараты могут оказывать нефротоксический эффект. Возможны лейкоцитурия, обострение мочевых инфекций. Иногда (чаще у детей) отмечают снижение иммунитета, увеличение частоты бактериальных инфекций, гемолиз при пароксизмальной гемоглобинурии. После введения больших доз FeOH₃ декстрана могут возникать ложные реакции на билирубин в сыворотке. Поскольку излишки железа не выводятся из организма, риск развития гемосидероза при нарушении режима дозирования выше при парентеральном, чем при оральном, способе введения. Ранние симптомы передозировки - боль в животе, диарея, рвота (иногда с кровью), головокружение, слабость, затем возникают цианоз, спутанность сознания, симптомы гипервентиляции. Лечение передозировки. При незначительной передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами; полезно употребление сырых куриных яиц.

Специфическую терапию тяжёлых отравлений проводят дефероксамином (десферал^*), препарат назначают внутрь и парентерально:

• при острых отравлениях для связывания ещё не всосавшихся из ЖКТ ионов железа - per os 5-10 г (растворяют содержимое 10- 20 ампул в воде);

• для удаления всосавшегося железа - внутримышечно 1-2 г каждые 3-12 ч;

• в случае развития шока - внутривенно капельно 1 г, проводят симптоматическую терапию.

Противопоказания к назначению препаратов железа:

• гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании Fe в организме;

• нарушение утилизации уже находящегося в организме Fe при нормальной или повышенной концентрации его в плазме.

Парентеральное применение железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи и лёгких (и при выраженной предрасположенности к ним), остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите, выраженных нарушениях функции печени и почек.

Сравнение и выбор препаратов железа для перорального применения Классификация препаратов железа (табл. 23-16-23-18).

• Монокомпонентные - содержат одну какую-либо соль Fe:

- содержащие Fe³+ - FeOH₃ полимальтозный комплекс (маль- тофер*);

- содержащие Fe²+ - глюконат (ферронал*), сульфат (гемофер пролангатум*, актиферрин*, тардиферон*, ферроградумет*), фумарат (хеферол*), хлорид (гемофер*).

• Комбинированные - в состав кроме соли железа входит:

- аскорбиновая кислота (витамин C переводит Fe³+ в двухвалентное состояние, что способствует улучшению всасывания) - сорбифер дурулес^*;

- фолиевая кислота - Мальтофер Фол* [железа (III) гидроксид полимальтозат], Гино-Тардиферон* (железа сульфат), ферретаб^* (железа фумарат).

В детском возрасте (особенно младше 6 лет) предпочтительно применять препараты железа в виде сиропа (актиферрин^*), капель для приёма внутрь (гемофер*), суспензии.

Таблица 23-16. Препараты железа

Таблица 23-17. Содержание элементарного железа в пролонгированных препаратах для орального приёма

Таблица 23-18. Содержание железа в препаратах для орального приёма

Взаимодействие

Ферменты поджелудочной железы в течение 1-2 ч угнетают всасывание препаратов Fe. В течение 3 ч нарушают их всасывание некоторые антациды (ионы Ca, Mg, Al, входящие в их состава, образуют с железом плохо растворимые комплексы). Аналогичным эффектом обладает колестирамин.

При одновременном приёме Fe и тетрациклинов образуются плохо всасывающиеся хелаты (в то же время 200 мг FeSO₄ в течение 3 ч значительно снижают абсорбцию терапевтических доз тетрациклинов). В случае необходимости комбинации тетрациклинов с препаратами, содержащими ионы железа, последние должны быть приняты только после того, как будет достигнут максимальный уровень концентрации антибиотика в плазме крови. Аналогичным способом следует поступать при необходимости одновременного назначения пациенту препаратов железа и ципрофлоксацина, ломефлоксацина и богатых кальцием продуктов питания. Степень взаимодействия меньше при использовании препаратов Fe с энтеральным покрытием.

С другой стороны, аскорбиновая, янтарная кислота и их соли, лактоза, фруктоза, декстроза (глюкоза^*), серосодержащие аминокислоты (цистеин, метионин), инозин при одновременном приёме с Fe²⁺ предохраняют его от окисления (перехода в Fe³⁺) и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аскорбиновой кислоты, обеспечивающая наибольшее всасывание, - 200 мг на каждые 30 мг Fe²⁺.

Хлорамфеникол может замедлить реакцию костного мозга на ионы железа. Этанол, особенно в высоких дозах и при длительном применении, увеличивает абсорбцию и печёночное накопление Fe. Препараты железа не следует запивать чаем (с танином образуются плохо всасывающиеся соединения). Пища уменьшает всасывание Fe²+ на 30-80% (наибольшим эффектом обладают твёрдая пища, хлеб, сырые злаки, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи).