Адреномиметические средства

 

Применение адреномиметических средств при анафилактическом шоке основано на том, что они являются биологическими антагонистами гистамина, прежде всего, это относится к эпинефрину (адреналину).

Эффект адреномиметика в целом определяется механизмом его действия (прямое или непрямое), зависит от специфичности рецептора (расширение сосудов через b₂-рецепторы в одних зонах и их сужение через a₁-рецепторы в других, а также стимуляция работы сердца через b₁-адренонорецепторы) и дозы.

По специфичности воздействия на разные виды рецепторов препараты данной группы делят на:

1. Стимулирующие a- и b- адренорецепторы:

а) прямого действия: эпинефрин (адреналин);

б) непрямого действия: эфедрин.

2. Стимулирующие преимущественно a-адренорецепторы:

- норэпинефин (норадреналин),

- мидодрин (гутрон),

- фенилэфрин (мезатон),

- ксилометазолин,

- нафазолин.

2. Стимулирующие b₁-адренорецепторы: добутамин.

3. Стимулирующие b₁- и b₂-адренорецепторы: изопреналин (изадрин).

4. Действующие на дофаминовые рецепторы: допамин (дофамин).

5. Влияющие на ангиотензиновые рецеторы: ангиотензинамид.

Эпинефрин (адреналин)

Препаратом выбора для лечения анафилактического шока или анафилактоидного шока является адреналин. Введение адреналина необходимо начать как можно раньше, оптимально при появлении первых клинических признаков шока, так как он:

1. стимулирует как a-, так и b-адренорецепторы:

– в высоких концентрациях активируя a₁- и b₁-адренорецепторы, препарат вызывает сужение сосудов кожи и органов брюшной полости, что приводит к резкому, но кратковременному повышению как систолического, так и диастолического давления, увеличению ОЦК;

– из-за возбуждения a₁-, b₁- и b₂-адренорецепторов характерно увеличение кровенаполнения скелетных мышц, головного мозга, сердечной мышцы, печени и легких;

– за счет активации b₁-адренорецепторов усиливает и учащает работу сердца, увеличивает систолический объем и сердечный выброс;

– вследствие возбуждения b₂-адренорецепторов оказывает бронхолитическое действие;

2. стабилизирует оболочки тучных клеток и снижает высвобождение содержащихся в них биологически активных веществ.

Таким образом, эпинефрин (адреналин) вызывает комплекс положительных эффектов, особенно важно его сочетанное влияние на сердечно-сосудистую систему и бронхи, что обеспечивает одновременную быструю коррекцию их состояния у больного анафилактическим шоком.

Эпинефрин оказывает кратковременное действие (при внутривенном введении – около 5 минут, подкожное введение при анафилактическом шоке нецелесообразно из-за развивающегося спазма периферических сосудов, что замедляет всасывание и препятствует быстрому достижению системного эффекта.

Следует обращать особое внимание на адекватность дозы эпинефрина (адреналина). В низких концентрациях он расширяет мышечные кровеносные сосуды (воздействуя на b₂-рецепторы в артериолах и в меньшей степени в венах), однако в больших дозах он суживает их через a-рецепторы. Адреналин также может приводить к снижению поступления кислорода в кровь из-за ухудшения альвеолярной ветилляции вследствие мышечного сокращения терминальных бронхиол.

Выпускает в виде адреналина гидрохлорида 0,1% и адреналина гидротартрата 0,18% раствора. По действию адреналина гидротартрат не отличается от адреналина гидрохлорида, но ввиду разницы в относительной молекулярной массе (333,3 у гидротартрата и 219,66 у гидрохлорида) гидротартрат применяют в большей дозе. Однако терапетические дозы адреналина гидрохлорида им гидротартрата для парентерального введения одинаковы.

Норэпинефрин (норадреналин) стимулирует преимущественно a-адренорецепторы. Основным его эффектом является повышение артериального давления вследствие сужения артериол и повышения общего периферического сосудистого сопротивления, кроме того, норэпинефрин оказывает слабое кардиостимулирующее действие через b₁-адренорецепторы. Для достижения достаточно стабильного эффекта необходимо внутривенное капельное введение норэпинефрина, так как продолжительность действия после одномоментного введения составляет всего около 1 минуты.

Учитывая сложность использования норэпинефрина, кратковременность эффекта, слабость полезного при анафилактическом шоке b-адреномиметического действия, опасные побочные реакции (в том числе аритмии) нежелателен выбор норэпинефрина при реанимационных мероприятиях, предпринимаемых по поводу АШ.

Эфедрин – адреномиметик смешанного действия (с преобладанием непрямого), возбуждающий различные типы a- и b-адренорецепторов, обладающий также антимоноаминоксидазной активностью. Первоначально эфедрин использовать не следует, так как в его свойствах преобладает непрямой механизм действия, то есть препарат действует в результате высвобождения норадреналина из депо, на что требуется время. Помимо того, при повторных парентеральных введениях с интервалом 15-20 минут сосудистая реакция на каждое новое введение ослабляется. От эпинефрина (адреналина) он отличается главным образом тем, что его эффекты развиваются медленнее, но более продолжительны (до 2–3 часов).

В отличие от эпинефрина (адреналина) сосудосуживающее действие эфедрина не сопровождается последующим резким расширением сосудов, его сосудистые эффекты выражены сильнее, чем кардиальные.

Фенилэфрин (мезатон) – в отличие то адреналина и норадреналина не является катехоламином, оказывает действие на a-адренорецепторы. Отличается от эпинефрина (адреналина): 1) значительно меньшей (в 5–10 раз) силой прессорного действия, что можно компенсировать увеличением дозы мезатона, 2) большей продолжительностью эффекта (около 1 часа), 3) отсутствием b₁- и b₂-адреномиметического действия, которые также важны в фармакотерапии АШ. Фенилэфрин (мезатон) может применяться только в относительно легких случаях шока, при незначительном снижении систолического АД (до 80–90 мм рт. ст.). Вызывает рефлекторную брадикардию, которая может снижать сердечный выброс, особенно на фоне ишемии миокарда.

Изопреналин (изадрин) – адреномиметик с избирательным действием на b-адренорецепторы. Оказывает сильное бронхолитическое действие, стимулирует сердечную деятельность, увеличивая сократительную способность и автоматизм миокарда, однако слабый вазоконстрикторный эффект (заметно не повышает артериальное давление, а в больших дозах даже снижает его) не позволяет использовать изопреналин (изадрин) в фармакотерапии шока.

Добутамин, стимулируя в основном b₁–адренорецепторы, оказывает более выраженное инотропное, чем хронотропое действие на сердце. Практически не влияет на a-адренорецепторы сосудов, что не позволяет использовать его при анафилактическом шоке.

Допамин (дофамин) по химической структуре относится к катехоламинам и обладает рядом фармакологических свойств, характерных для адренергических веществ. Помимо активации специфических дофаминовых рецепторов в ЦНС и почечных артериях (что проявляется повышением почечного кровотока), стимулирует также a- и b- адренорецепторы, а также высвобождает норадреналин из нервных окончаний. Сочетанное стимулирующее влияние на a- и b- адренорецепторы в сосудах реализуется некоторым понижением общего периферического сосудистого сопротивления. Однако в более высоких дозах доминируют эффекты стимуляции a-адренорецепторов, в результате чего артериальное давление повышается. Сочетание нескольких положительных эффектов делает допамин средством выбора при шоке, однако его применение допустимо только после предварительной коррекции объема циркулирующей жидкости. Как и все катехоламины, допамин отличается кратковременностью действия (период полувыведения 2 минуты), поэтому его вводят внутривенно капельно.

Допамин выпускается в ампулах по 5 мл, содержащих в 1 мл 40 мг активного вещества. Вводят допамин внутривенно капельно обычно в дозе от 2 до 10 мкг/кг/мин, предварительно содержимое ампулы (200 мг) разводят в 400 мл реополиглюкина, 5–10 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. Такое разведение создает концентрацию допамина 25 мкг в 1 капле (1 мл раствора содержит 20 капель). При скорости инфузии 4–10 мкг/(кг´мин) проявляется стимулирующее действие препарата на b-адренорецепторы, свыше 20 мкг/(кг´мин) – начинают преобладать a-стимулирующие эффекты с нарастанием ЧСС и постнагрузки, а сердечный выброс снижается.

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин, а также их лекарственные формы – эпинефрин, норэпинефрин, допамин) представляют собой медиаторы, передающие информацию первого порядка. Они взаимодействуют с постсинаптическими рецепторами на наружной поверхности клеточной мембраны и активируют фермент аденилатциклазу на ее внутренней поверхности, приводит к повышению уровня внутриклеточного циклического АМФ – вторичного медиатора, разрушающегося фосфодиэстеразой.

Аминофиллин (эуфиллин), препарат из группы бронхолитических средств производных ксантина, который также упоминается в схеме лечения АШ, в больших дозах ингибирует фосфодиэстеразу и таким образом повышает концентрацию циклического АМФ, который в качестве вторичного медиатора запускает цепную реакцию ферментативных процессов, определяющих типичный для рецептора ответ. Препарат может вызывать аритмогенный эффект. Действие препарата развивается в течение 15 минут после внутривенного введения. Применяется при бронхоспазме различной этиологии.

 

Кортикостероиды

 

В настоящее время в терапевтической практике используются следующие кортикостероидные препараты системного действия:

1. Короткодействующие:

– гидрокортизон (солу-кортеф, сополькорт),

– кортизон.

2. Средней продолжительности действия:

– преднизолон, метилпреднизолон (солу-медрол, метипред),

– метилпреднизолона натрия сукцинат,

– триамцинолон (полькортолон, кеналог, берликорт, кенакорт).

3. Длительнодействующие:

– дексаметазон (дексапос, дексавен),

– бетаметазон (целестон, дипроспан).

Поскольку сосудосуживающий эффект кортикостероидов гораздо слабее, чем у адреномиметиков, и скорость наступления указанного эффекта ниже, чем у эпинефрина (адреналина), приступать к введению кортикостероидных препаратов следует только после введения препарата из группы адреномиметиков.

Во время проведения экстренных реанимационных мероприятий не следует тратить время на поиск оптимально действующего препарата из группы глюкокортикоидов. Однако не следует назначать кортизон. Он представляет собой биологически неактивный предшественник гидрокортизона для перевода которого в активную форму необходимо метаболическое гидроксилирование в печени, поэтому для интенсивной терапии в случае развития анафилактического шока кортизон не применяют.

Все глюкокортикоиды обладают различной степенью минералокортикоидной активности, которая снижается по мере усиления глюкокортикоидных свойств в ряду:

 

гидрокортизон ® преднизон ® преднизолон ® метилпреднизолон ® триамцинолон ® дексаметазон

 

 

минералокортикоидные свойства

 

 

Так, у гидрокортизона (кортизола) наблюдается заметная минералокортикоидная активность, у преднизолона глюкокортикоид-минералокортикоидная активность=300:1, у дексаметазона минералокортикоидная активность почти отсутствует, поэтому дексаметазон и его аналоги считают чистыми глюкокортикоидами.

Таким образом, назначение гидрокортизона при анафилактическом шоке в связи с наибольшей его минералокортикоидной активностью будет способствовать

– задержке натрия и воды, что на фоне проводимой инфузионной терапии будет также способствовать повышению объема циркулирующей крови,

– уменьшению содержания калия в плазме клетки за счет поступления его внутрь клетки и усиления выведения с мочой, что также будет способствовать улучшению результатов реанимационных мероприятий при анафилактическом шоке, при котором наблюдается развитие гипокалигистии и гиперкалиемии.

Однако противоаллергический эффект в силу меньшей глюкокортикоидной активности слабее у препаратов с большей минералокортикоидной активностью.

Значительные различия в активности препаратов глюкокортикоидов коррелируют с периодом полураспада и биологического действия (смотри в следующем разделе).