Врожденная герпетическая вирусная инфекция

Врожденная герпетическая вирусная инфекция - практически не управляемая инфекция, передающаяся ребенку в анте- или интранатальном периоде. Герпетическая вирусная инфекция (ГВИ) широко распространена от 7 до 40 %. Причем во всех странах мира повышается частота встречаемости генитального герпеса как трансмиссионной инфекции. Герпетическая вирусная инфекция оказывает деструктивное (некротическое) действие на чувствительные ткани и органы плода и новорожденного (на ЦНС, печень, легкие, сердце, селезенку, органы зрения, слизистые, кожу). Если не проводиться специфическая противовирусная терапия у больных новорожденных, летальность среди них достигает 80 – 90 % при генерализованных формах, до 50 % - при поражениях ЦHС, здоровыми остаются только 15% детей, остальные страдают тяжелыми неврологическими заболеваниями. Частота неонатального герпеса составляет 1: 2500-15000 родов.

Наибольший риск инфицирования имеет место при первичном заражении матери во время беременности – 40-50%, реже при рецидиве – 5-8%. Заражение матери после 32 недель беременности приводит к инфицированию 10% плодов, а накануне родов – 40-60%. В 30-60% случаев во время беременности герпетическая инфекция может носить бессимптомный характер течения.

В настоящее время герпесвирусы (ГВ) строго классифицированы и объединены в обширное семейство Herpesviride, включающие более 70 представителей. Для человека особенно патогенны 8 ГВ (human herpes virus - HHV). Их подразделяются на три подсемейства герпесвирусов: альфа - (вирусы простого герпеса I и II типов, варицелла Зостер, вирус ветряной оспы, вирус герпеса человека III типа), бета- (цитомегаловирус, вирусы герпеса человека VI VII типов) и гамма (вирус Эпштейна - Бара, вирусы герпеса человека IV и VIII типов, герпесвирус, связанный с саркомой Капоши).

Вирусы простого герпеса (ВПГ) по антигенным свойствам и по нуклеиновому составу разделены на две группы: на вирусы I и II типов. С первой группой связывают развитие наиболее распространенных форм заболевания (поражение кожи лица и слизистых оболочек полости рта), со второй - поражения гениталий, а также развитие менингоэнцефалита. Инфицирование одним типом ВПГ не препятствует инфицированию другим его типам. Термин «неонатальный герпес» используется только применительно к заболеваниям, вызываемым вирусами простого герпеса I и II типов, относящимся к подсемейству Alphaherpesvirinae.

Носительство генитального герпеса регистрируется у 46 % женщин. Генитальный герпес у них вызывается преимущественно вирусом простого герпеса II типа. Им новорожденные поражаются чаще. Но в последние годы они инфицируются обоими типами ВПГ в связи с распространением орогенитальных контактов.

Плод может заразиться в антенатальном (5 – 10 % трансплацентарно или восходящим путем) либо интранатальном (75 – 85 % контактным путем) периодах. Крайне высок риск развития неонатального герпеса, когда беременная женщина впервые обнаруживает проявления генитального герпеса за 1 месяц до родов. Реже герпетическая инфекция (ГИ) развивается у новорожденных вследствие контакта с родителями, детьми, медперсоналом, имеющими герпетические поражения, или страдающими субклинической формой реактивации ГИ, что бывает гораздо чаще.

При заражении интранатально или после рождения, клиника ГИ у новорожденного может развиться в период со 2-х до 30-х суток его жизни. При антенатальном инфицировании (особенно восходящим путем) ребенок либо уже рождается с развившейся клиникой ГИ либо она формируется в первые 24 - 48 часов жизни.

 Hеонатальный герпес представляет собой системную вирусную инфекцию, поражающую ткани, которые развиваются из эктодермы. Ее степень тяжести может быть от тяжелой до легкой. Различают следующие клинические формы данного заболевания.

Локализованная ГВИ (20 – 40 %) у новорожденных проявляется:

 с л и з и с т о – к о ж н о й, п е ч е н о ч н о й, ц е р е б р а л ь н о й, р е з и д у а л ь н о й формами.

 С л и з и с т о – к о ж н а я форма врожденной герпетической инфекции характеризуется поражением кожных покровов лица, шеи, туловища, конечностей, в том числе ладоней, подошв. Элементы сыпи обычно подсыпают в течение 2-6 недель и не носят характер признаков системной воспалительной реакции. При поражении слизистых оболочек, в процесс вовлекаются практически все - полости рта, носа, глотки, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, конъюнктив и т.д. Рецедивы могут возникать в течение первых 6 месяцев и позднее.

П е ч е н о ч н а я форма является частой локализованной врожденной герпетической инфекции. Вовлечение печени в процесс объясняется прямым попаданием и фиксацией вируса при трансплацентарном заражении через систему воротной вены.

Желтуха появляется с первых дней, носит волнообразный характер течения. Отмечается гепатоспленомегалия. Печень преимущественно увеличена за счет правой доли, плотной консистенции. Могут отмечаться симптомы портальной гипертензии, присоединяться геморрагический синдром.

В начале заболевания моча светлая, стул окрашен, при нарастании холестатического синдрома стул обесцвечивается, моча темнеет.

Начало заболевания сопровождается повышением уровня билирубина преимущественно за счет непрямой фракции, затем прямой, вследствие холестаза. Щелочная фосфатаза повышается в 2-3 раза. Характерно снижение общего белка за счет гипоальбуминемии и гипогаммаглобулинемии. Значительно увеличивается холестерин.

Ц е р е б р а л ь н а я форма. Около трети новорожденных имеют только энцефалитный компонент болезни. При этом преобладают поражения нервной системы некротического менингоэнцефалита. Герпетический энцефалит новорожденных характеризуется диффузным поражением мозга с преимущественным вовлечением в процесс лобных, теменных и височных долей с участками некроза и кистозными полостями, формированием субэпендимальных кист.

При интранатальном инфицировании дети заболевают на 18-25 день жизни. Из клинических проявлений преобладают судороги, сонливость, повышенная возбудимость, тремор конечностей, отказ от еды, экзофтальм, признаки поражения пирамидных путей. Нарушена терморегуляция, дыхание. У выживших имеются тяжелые неврологические повреждения со стороны ЦНС.

Р е з и д у а л ь н а я форма. Для нее характерны стойки дистрофические поражения органов, прежде всего за счет фиброза, склероза, рубцевания. 

Генерализованная форма (от 20 до 70 %) проявляется на 4 – 10-й день жизни (иногда раньше) с прогрессирующим ухудшением общего состояния (вялость, адинамия, отказ от пищи, срыгивания, апноэ, повышение или снижение температуры тела), выраженным нарушением микроциркуляции. Причем в процесс вовлекаются висцеральные органы, в большинстве случаев печень, надпочечники, сердце, поджелудочная железа почти всегда бронхолегочная система с клиническими проявлениями СДР, герпетического пневмонита. Патогномоничным признаком инфекции считаются характерные везикулярные высыпания на коже и слизистых, однако, более чем у 20% новорожденных их может и не быть. Летальность при генерализованной форме герпетической инфекции может достигать 80 – 90 % либо абсолютных их значений при отсутствии специфической противогерпетичесной терапии.

Форма неонатального герпеса, протекающая с преимущественным поражением ЦHС (60 – 70 %) вызывается вирусом простого герпеса, чаще ВПГ - II. Ее клинические симптомы в большинстве случаев развиваются на 2 – 3-й неделе жизни (явления резко выраженной интоксикации, повышение температуры до 39 - 400С, синдромы угнетения, возбуждения, гипертензионно-гидроцефальный или судорожный, кома, гипорефлексия, нарушение терморегуляции и т,д). У новорожденных с герпетическими энцефалитами выявляются различные формы поражения головного мозга: множественные одно или двусторонние кисты, расширение желудочковой системы, реже – кальцификаты.

Поражение печени является одним из ведущих признаков генерализованной герпетической инфекции. Неонатальный гепатит характеризуется гепатомегалией, желтухой с преобладанием прямой фракции билирубина, увеличением трансаминаз, щелочной фосфатазы.

.Выделяют еще атипичную, или субклиническую, форму неонатального герпеса.

Для диагностики врожденной ГВИ большое значение имеют анамнестические, клинические и лабораторные данные, полученные с помощью биологического метода диагностики, иммуноферментного, радиоиммунного, иммунопероксидазного методов, методов встречного иммуноэлектрофореза, иммуноблотинга, рестрикционного эндонуклеазного анализа, иммунофлюорисцентного метода, РСК, РПГА, реакции нейтрализации вируса и ПЦР). При этом материалом исследования служат кровь, спинномозговая жидкость.

В лечении врожденной герпетической инфекции широко используют такие химиопрепараты, как ацикловир (зовиракс) в дозе 30 - 60 мг/кг/сутки в 3 - 4 приема, в/венно медленно, в течение 1 часа, суточная доза при назначении внутрь - 90 мг/кг, изопринозин (50 мг/кг/сутки), видарабин (15 - 30 мг/кг/сутки) 1 раз в день за 12 часов, в/венно, курс 2 - 3 недели. Курс лечения 8 – 10 дней. Целесообразно также назначать виферон - 1 (ректально, 2 раза в день, курсом 5 дней; 2 - 3 курса с 5 дневным перерывом (детям с массой тела менее 1500 г препарат вводят ректально 3 раза в сутки). Специфический противогерпетический иммуноглобулин назначается в дозе 0,5 мл/кг 3 раза в день. Он также используется для предотвращения развития герпетической инфекции новорожденных в течение 3-х дней после рождения. Интерферон применяют 1 раз в день в/мышечно в дозе до 10 млн. ЕД 5 – 6 дней. Из неспецифических методов лечения используют аэрозольное введение РHК-азы или ДHК-азы (1 мг/кг на 5 мл изотонического раствора № 3), а также ингибиторы протеаз контрикал (500 ЕД/кг 3 раза в сутки, в/венно капельно) или гордокс (4 - 6 тыс. ЕД/кг), ЭАКК (0,1 - 0,5 г/кг в 4-6 приемов внутрь). При локализованных поражениях кожи и слизистых оболочек рекомендуется местно применять мази: 0,25 % оксолиновую, 0,5 % флореналевую, 0,25 - 0,5 % теброфеновую, 0,25 - 0,5 % риодоксоловую, а также цитозар, ацикловир. Эффективен интерферон в виде мази, примочек. При кератитах можно использовать 5 % йод-2-дезоксиуридин (ЙДУР) в виде растворов, мазей, а также аденин арабинозид.

Жизненно важные функции ребенка страдающего генерализованной формой неонатального герпеса поддерживается в соответствии с общими принципами интенсивной терапии.

Врожденная краснуха

Врожденная краснуха вызывается вирусом, относящимся к семейству Togaviridae, роду Rubivirus. Он отличается относительной термолабильностью, сохраняет жизнеспособность при минус 60оС и ниже. Краснуха относится к антропонозным инфекциям, встречается повсеместно. Передается в основном воздушно-капельный, иногда контактным и трансплацентарным путем. На высоте заболевания вирус определяется в отделяемом из носоглотки, в крови, фекалиях и моче. В носоглотке он персистирует уже за 7 дней до появления сыпи и в течение 7 – 8 дней после ее исчезновения. Прогноз инфекции для плода определяется его гестационным возрастом ко времени заражения. В период до 8–й недели беременности (если беременная больна краснухой) инфекция развивается у 50-80% плодов. Если инфицирование беременной произошло во II триместре, заражается не более 10 – 20% плодов, в III триместре зарожение плода относительно редко. З.Николов и Г.Гетев (1983) приводят следующие данные о поражениях плода:

Сроки инфицирования матери	Последствия для плода
3 – 7 недель	Смерть плода и аборт
2 – 6 недель	Катаракта, микрофтальмия, ретинопатия
5 – 7 недель	Пороки сердца
5 – 12 недель	Поражение внутреннего уха и слуха
8 – 9 недель	Пороки развития молочных зубов

Тератогенная опасность краснухи в первый месяц беременности составляет 35-50%, во 2-ой месяц – 25%, в 3-й – 7 – 10%. Позже тератогенное влияние вируса встречается значительно реже: на 4-ом месяце – у 1,4 – 5,7%, на 5-ом и позже – лишь у 0,4 – 1,7%. Однако опасны случаи поражения плода между 16-й и 20-й неделями беременности. Краснушная инфекция в ранний период беременности в 10 – 40% случаев может привести к спонтанным абортам, в 20% - к мертворождениям, 10 – 25% детей, рожденных живыми, умирают в неонатальном периоде.

Общепринятой классификации клинических форм краснухи нет. Выделяют следующие клинические формы краснухи:

А. Приобретенная краснуха:

1. Типичная: легкая, средней тяжести, тяжелая;

2. Атипичная (без сыпи);

3. Инаппаратная (субклиническая).

Б. Врожденная краснуха:

1. С поражением нервной системы;

2. С врожденными пороками сердца;

3. С поражением слуха;

4. С поражением глаз;

5. Смешанные формы.

В. Резидуальные явления врожденной краснухи

Синдром врожденной краснухи можно определить как острое заболевание, проявляющееся широким спектром клинических форм, и отличается длительным периодом активности с выделением возбудителя. Тератогенное действие последнего может быть связано непосредственно с самим цитодеструктивным влиянием его на развивающиеся клеточные структуры эмбриона человека или с поражением сосудов плаценты, приводящим к ишемии плода, что наиболее опасно в период интенсивного формирования органов. При поражении плода вирусом краснухи характерен классический синдром Грегга, проявляющийся глухотой, поражением глаз (катаракта, реже глаукома, помутнение роговицы, миопия, недоразвитие век, ретинопатия), пороками сердца (чаще - незаращением артериального протока, возможны также ДМЖП, ДМПП, стеноз легочной артерии и аорты, транспозиция сосудов).

Кроме «классического», существует расширенный синдром краснухи, в который, помимо трех названных пороков, входит множество других аномалий развития, характерных для этой инфекции: микроцефалия, увеличенный родничок, поражение головного мозга, глаукома, расщелина неба, интерстициальная пневмония, гепатит, поражение вестибулярного аппарата, пороки развития скелета, поражение трубчатых костей, гепатоспленомегалия, пороки развития мочеполовой системы. Для больных детей характерны низкая масса тела и маленький рост при рождении, дальнейшее отставание в физическом развитии.

Одним из наиболее характерных признаков врожденной краснухи являются тромбоцитопеническая пурпура (может сохраняться в течение от 2 недель до 3 месяцев) и гемолитическая анемия. Частота тромбоцитопенической пурпуры составляет 15 – 20%. Тромбоцитопения обычно купируется спонтанно в течение 1-го месяца жизни. Несмотря на то, что тромбоцитопения может быть достаточно выражена, летальный исход редко бывает обусловлен геморрагическим синдромом.

Не менее разнообразными при врожденной краснухе могут быть поражения ЦHС, тяжелые гормональные изменения (сахарный диабет, болезнь Аддисона, недостаток гормона роста).

У большинства инфицированных детей в период новорожденности отмечается бессимптомное течение болезни. У 70% из них впоследствии появляются признаки врожденной краснухи.

В основе лабораторной диагностики заболевания лежат выделение и идентификация вируса, определение титра специфических антител, РН, РСК, РТГА (1:32), РПГА, латекс-тест, иммуноферментный и радиоиммунный анализы, ПЦР.

 Специфического лечения врожденной краснухи нет, используется симптоматическая терапия.