Транспорт ЛС кровью, распределение в органах и тканях. Круги циркуляции. Гистогематические барьеры

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

---

Метаболизм ЛС. Фазы метаболизма. Фенотипы метаболизма. Основные параметры фармакокинетических процессов (период полуэлиминации, клиренс, объем распределения). Значение фармакокинетических исследований для фармакотерапии.

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в т.н. «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

• синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

RH + 02 + НАДФН + Н+ -> ROH + Н20 + НАДФ+, где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичнос­тью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 — карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, на­пример, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислот.

Период полувыведения вещества (биологический период полувыведения) — время, нужное веществу (например метаболиту, биологически активному веществу, радионуклиду, и т. д.) для потери половины его фармакологического, физиологического или радиоактивного действия. Как правило, это относится к очищению организма через функцию почек и печени в дополнение к функции экскреции и удалению вещества из организма. В медицинском контексте, период полураспада может также описывать время, необходимое для сокращения вдвое концентрации вещества в плазме крови (период полувыведения в плазме). Отношение между биологическим периодом и периодом полувыведения в плазме может быть сложным в зависимости от данного вещества, из-за факторов, включающих накопления в тканях (связывание с белками), активные метаболиты и взаимодействий рецепторов.

Период полувыведения — важный фармакокинетический параметр, обычно обозначаемый t1/2.

Клиренс или коэффициент очищения — показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме, а также выведения из организма.

Классификация:

- клиренс печёночный — клиренс, характеризующий поглотительно-выделительную функцию печени, например, клиренс билирубина;

- клиренс плазматический общий — клиренс, характеризующий суммарную деятельность всех механизмов очищения плазмы крови от данного вещества и определяемый по динамике его концентрации в плазме после однократного внутривенного введения;

- клиренс почечный — клиренс, характеризующий выделительную функцию почек, например, клиренс мочевины, креатинина (клиренс эндогенного креатинина), инулина, цистатина C;

- клиренс тканевой — клиренс, определяемый по скорости элиминации радиоактивных изотопов из ткани (органа), в которой создано депо соответствующего препарата; позволяет судить о скорости регионарного кровотока.

Период полураспределения (Т1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.

---