Мембранный тип рецепции

Этот тип рецепции характерен для нейромедиаторов и пептидных гормонов. Рецептор встроен в цитоплазматическую мембрану, активируется при взаимодействии с лигандом и передает биологическую информацию внутрь клетки, вызывая ее ответ через вторичные мессенджеры (посредники) (рис. 6). В настоящее время главными системами вторичных мессенджеров являются:

1. Циклические нуклеотиды – аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ).
2. Фосфатидилинозитоловая система, включающая ионы кальция и диацилглицерол.
3. Тирозиновые протеинкиназы.

Системы циклических нуклеотидов

Формирование клеточного ответа на сигнал при участии циклических нуклеотидов включает следующие взаимодействия. Активный комплекс «лиганд + рецептор» вызывает активацию соответствующей каталитической циклазы: аденилатциклазы или гуанилатциклазы (в зависимости от специализации рецептора), которая способствует образованию из АТФ (или ГТФ) циклического АМФ (или ц-ГМФ). При этом активируется соответствующая протеинкиназа, которая в свою очередь активирует синтез и фосфорилирование клеточных белков и ферментов, а также синтез рибонуклеиновых кислот. По современным представлениям фосфорилирование является одним из основных биохимических механизмов регуляции функциональной активности белков.

Специфические биологические эффекты, вызванные увеличением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов, зависят от генетической экспрессии соответствующего типа клетки, т.е. потенциальных субстратов, подлежащих фосфорилированию. Например, повышение содержания ц-АМФ в печеночных клетках приводит к гликогенолизу и глюконеогенезу, а в клетках коры надпочечников - к увеличению синтеза стероидных гормонов. Следует отметить при этом явление амплификации (прогрессивного усиления) сигнала, возникшего при взаимодействии лиганда с рецептором. Однако эффекты циклических нуклеотидов регулируются в своей выраженности и продолжительности не только количеством лиганда и свойствами рецептора, но и механизмом инактивации циклических нуклеотидов: она обеспечивается специальными ферментами - фосфодиэстеразами, вызывающими превращение циклических нуклеотидов в обычные (нециклические). Прекращению эффектов ц-АМФ и ц-ГМФ способствует также их удаление из клетки.

Циклический АМФ – внутриклеточный медиатор для многих гормонов, включая адренокортикотропный, антидиуретический, меланоцитостимулирующий, паратиреоидный, кальцитонин и др., а также для β-адренергических катехоламинов. Через ц-ГМФ оказывают свое действие холинергические агенты, β-адренергические катехоламины, гонадотропин-рилизинг гормон, окситоцин, соматостатин и другие биологически активные вещества.

От содержания циклических нуклеотидов зависит внешняя деятельность клетки. Так, повышение уровня ц-АМФ подавляет выделение медиаторов аллергической реакции, синтез реагинов, снижает тонус гладкой мускулатуры, проницаемость лизосомальных мембран, т.е. уменьшает внешнюю деятельность клетки. Повышение же уровня ц-ГМФ вызывает противоположные эффекты. Имеются данные о том, что противоположное действие циклических нуклеотидов в некоторой степени определяется их разной зависимостью от концентрации ионов кальция.

Фосфоинозитидная система

В этой системе активация рецептора в результате взаимодействия с лигандом вызывает в свою очередь активацию фосфоинозитидазы (фосфолипазы С) с последующим гидролизом фосфолипидов мембраны и образованием фосфатидил-инозитола-4, 5-дифосфата, который служит источником для образования двух посредников: инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола.

А. Инозитол-1,4,5-трифосфат дает начало следующей цепи процессов:

выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума

↓

образование активного комплекса «кальций + кальмодулин»

(рецепторный белок для кальция)

↓

активация «кальций + кальмодулин»-зависимой протеинкиназы

↓

фосфорилирование клеточных белков

Б. Диацилглицерол с участием кальция активирует протеинкиназу С, модулирующую проницаемость ионных каналов мембран, и является источником эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), которые могут быть вторичными мессенджерами для внутриклеточных процессов и участвуют в межклеточной сигнализации.

Таким образом, практически все эффекты этой системы связаны с участием ионов кальция, которые играют роль универсального вторичного мессенджера.

Через фосфатидилинозитоловую систему осуществляется действие ангиотензина-2 на синтез альдостерона, действие факторов, активирующих лейкоциты, и другие эффекты.

Тирозиновые протеинкиназы

Некоторые клеточные рецепторы содержат тирозинкиназную активность в своем составе. Лиганд, связываясь с внеклеточным доменом рецептора, приводит к аллостерической активации внутриклеточного белкового домена с тирозинкиназной активностью, которая опосредует все биологические эффекты. В частности, этот класс энзимов может опосредовать процессы роста клеток. Мембранные рецепторы для инсулина, инсулиноподобного фактора роста, эпидермального фактора роста, колоний-стимулирующего фактора макрофагов могут быть примером использования такого механизма.