Противоинфекционный иммунитет

Все описанные выше механизмы иммунной защиты участвуют в развитии иммунных реакций против инфекционных агентов и формировании противоинфекционной резистентности. Локализация инфекционных агентов вне или внутри клетки является ключевым фактором для определения типа адаптивного иммунного ответа организма. При внеклеточной локализации микроорганизма (это характерно для большинства бактерий, грибов, некоторых паразитов и простейших, вирусов на определенных стадиях цикла) иммунная система реагирует на его антигены, при этом иммунный ответ обеспечивается активацией Тх2 и макрофагов и нейтрализуются антигены фагоцитами, антителами и комплементом. Когда микроорганизм локализуется внутри клетки – в цитоплазме, что свойственно для вирусов, хламидий, риккетсий и листерий, то развиваются преимущественно клеточные механизмы, осуществляемые цитотоксическими Т-клетками (CD8⁺) и NK-клетками, при этом обеспечивается гибель клеток с содержащимися в них инфекционными агентами. Другие микроорганизмы (микобактерии, криптококки, бруцеллы, шистосомы, лейшмании) располагаются в цитоплазматических везикулах. В этом случае развивается Тх1-зависимый иммунный ответ, СD4⁺-лимфоциты продуцируют ИФН-γ, повышающий фагоцитарную активность макрофагов в отношении микроорганизмов.

Иммунная защита против инфекционных агентов может быть успешной при условии достаточно раннего начала защитных факторов. Ряд факторов врожденного иммунитета вступает в борьбу с внедрившимися инфекционными агентами практически немедленно. Прежде всего, это фагоциты. Однако их эффективность на начальном этапе невелика, т.к. исходное число этих клеток в месте внедрения недостаточно для развития эффективной реакции и к тому же их способность к распознаванию и разрушению микроорганизмов невелика, поскольку это покоящиеся, а не активированные клетки. На поверхности фагоцитов имеются так называемые Toll-подобные рецепторы (TLRs). Это трансмембранные белковые стуктуры. Основной функцией TLRs является опознавание инфекционных патогенов – бактерий, вирусов, грибов. TLRs вступают в непосредственный контакт с внедрившимися микробами и распознают структурные молекулы, характерные только для микробов – «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (паттерны). Это является сигналом для активации фагоцитов.

Другим фактором быстрого реагирования является комплемент, активация которого по альтернативному пути реализуется на поверхности микробных клеток. Пропердин стабилизирует образующиеся комплексы C3b-Bb и тем самым опсонизирует клетки, что способствует распознаванию их фагоцитами и последующему фагоцитированию. Активация фагоцитирующих клеток сопровождается продукцией цитокинов, приводящих к повышению проницаемости сосудов и экспрессии молекул адгезии, а также миграции в очаг поражения большого числа лейкоцитов – нейтрофилов, моноцитов, а затем и лимфоцитов. Мигрировавшие клетки активируются и выделяют большое количество цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα), вызывающих все признаки воспаления, включая и общие (в т.ч. продукцию гепатоцитами острофазовых белков – С-РБ, сывороточного амилоида, маннонсвязывающего белка). Белки острой фазы способны опсонизировать микробные клетки и активировать комплемент по классическому пути. Срабатывают также некоторые факторы защиты от внутриклеточных агентов, в частности, макрофаги и клетки стромы продуцируют ИФН-α и ИФН-β, которые, в свою очередь, активируют NК-клетки. Все эти события ранней фазы, осуществляемые факторами врожденного иммунитета, развиваются в первые 3-4 дн. местно. В конце этого периода подключаются антигенспецифические механизмы иммунной защиты. Ранние события адаптивного иммунного ответа также осуществляются локально (обычно на слизистых оболочках – наиболее частом месте внедрения микроорганизма). Ранним специфическим ответом является цитотоксическая реакция γδ⁺-Т-клеток, которые распознают антиген без участия АПК. Круг распознаваемых ими молекул ограничен микобактериями туберкулеза и пораженными клетками хозяина. Аналогом γδ⁺-Т-клеток в серозных полостях являются CD5⁺-В1-клетки. Им тоже свойствен ограниченный набор распознаваемых структур. Их действие реализуется в форме выработки IgM-антител, способных подготавливать микробные клетки к комплементзависимому цитолизу и нейтрализовать их активность.

Следующим этапом является антителопродукция на тимуснезависимые антигены (включая бактериальные полисахариды и липополисахариды) в региональных лимфоузлах и групповых лимфатических фолликулах (пейеровых бляшках). При этом синтезируются IgM и IgG2, обладающие лишь нейтрализующей и комплемент-связывающей активностью. Полноценный антигенспецифический иммунный ответ развивается лишь к 4-м сут после инфицирования, столь долгий путь к его формированию связан с тем, что активированные клетки с места развертывания первичного очага должны попасть в лимфоузлы. При формировании иммунного ответа в слизистых оболочках выбор направления его развития «решается» в пользу Тх2-зависимого пути, чему способствует участие в презентации антигена тучных клеток и В-лимфоцитов, а также локальное образование ИЛ-4. Из-за преобладающей локализации в подслизистом слое IgA-продуцирую-щих клеток основным классом образующихся антител становятся IgA. Однако процесс формирования антителообразующих клеток при этом происходит в зародышевых центрах лимфоузлов и групповых лимфатических фолликулах. Лишь заключительные этапы созревания плазмоцитов осуществляются в laminapropria и подслизистом слое, куда активированные клетки заносятся кровью благодаря приобретенной ими способности распознавать маркеры активированного эндотелия.

Молекулы IgA проходят через эпителиальные клетки слизистых оболочек в их просвет, присоединяя секреторный компонент, который защищает их от протеолиза. В просвете бронхов и кишечника IgA способны нейтрализовать и опсонизировать микроорганизмы и паразиты. Как правило, инфекция недолго бывает локализованной. По мере ее распространения повышается вклад в противоинфекционную защиту IgG, образующихся в региональных лимфоузлах и особенно в селезенке. Тх2-зависимые IgG1-антитела явялются наиболее совершенным «инструментом» гуморальной защиты, поскольку обладают высоким сродством с Fc-рецепторами всех типов. Благодаря этому IgG1 опсонизируют клетки-мишени, активируют К-клетки, стимулируют макрофаги, комплемент, обеспечивая тем самым нейтрализацию, разрушение свободных патогенов и антителозависимый клеточный цитолиз и фагоцитоз (в основном путем опсонизации антигенов и клеток).

Т-лимфоциты, несущие ТСR αβ-типа, вовлекаются в противоинфекционную защиту при контакте с АПК в региональных лимфоузлах. Здесь CD4⁺-клетки сначала синтезируют ИЛ-2, затем дифференцируются в Тх1-клетки. ИЛ-2 способствует пролиферации CD8⁺-клеток, которые активируются под влиянием дендритных клеток с участием их молекул МНС I класса и ко-стимулирующих молекул CD80 и 86. Затем Т-лимфоциты покидают лимфоузел и мигрируют в воспаленные участки, например, слизистой оболочки при инфицировании вирусами или легочные альвеолы при туберкулезе.

Пока не вполне понятно, каким образом осуществляется выбор преобладающего варианта Тх1-зависимой защиты – цитотоксического или макрофагального. Тх1-клетки локально выделяют характерный для них набор цитокинов, прежде всего ИФН-γ. Последний способствует дополнительной активации макрофагов, поглотивших инфекционные микроорганизмы.   Т-киллеры убивают инфицированные клетки, несущие на своей поверхности вирусные антигены. События Т-клеточного ответа развиваются значительно медленнее, чем гуморального иммунного ответа: эмиграция активированных Т-клеток из лимфоузла происходит на 8–9-е сут ответа, когда уже достигается пик выработки IgG-антител (рис. 20).

Вклад антител и клеточных механизмов в осуществление протективного иммунитета против инфекций различен в зависимости от вида инфекции. Так, защитное действие антител проявляется в отношении тех патогенов или продуктов, которые могут быть для них доступны: во-первых, внеклеточных возбудителей и, во-вторых, тех внутриклеточных микроорганизмов, антигены которых могут присутствовать на поверхности клеток и связывать опсонизирующие антитела (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, столбняка, сальмонеллы, патогенные грибы, простейшие, паразиты и др.). С помощью антител осуществляется нейтрализация токсинов, причем присутствие одних антитоксических антител при дифтерии оказывает значительный защитный эффект. Протективная роль антител проявляется также в отношении типичных внутриклеточных патогенов – вирусов, поскольку инфицированию клеток предшествует фаза внеклеточного существования вируса, «уязвимая» для антител.

Рис. 20. Соотношение во времени различных состояний иммунной защиты при инфекции (кривая отражает бактериемию; ЦТЛ – цитотоксические Т-лимфоциты; ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа; NK – естественные киллеры)

В конечном счете антитела и особенно их сочетание с комплементом ускоряет элиминацию патогенов из организма в основном за счет опсонизирующего влияния на процессы фагоцитоза. Клеточный механизм, связанный с активностью            Т-киллеров, проявляется преимущественно в отношении клеток, инфицированных вирусом, которых они убивают. Другой клеточный механизм связан с макрофагами, активируемыми ИФН-γ, Тх1-зависимым цитокином. Этот механизм обеспечивает защиту от микобактерий, лейшманий, листерий, риккетсий, шистосом.

Заключая рассмотрение вопросов, связанных с механизмами функционирования иммунной системы, следует подчеркнуть, что иммунный ответ является результатом суммационного эффекта всех составляющих врожденного и адаптивного иммунитета, каждый из которых имеет определенные достоинства и недостатки (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная характеристика факторов врожденного

и приобретенного иммунитета