double arrow

Современная концепция

· Вкл-ет современную робототехнику, сложный компьютеризированный комплекс, современную технику работу с жидкими образцами, а также чувствительные и селективные методы детектирования.

· Представляет собой метод поиска лекарств или определения функционирования генов. Позволяет проводить тестирование десятков тысяч соед-й в день по действию на выбранную биомишень. Резко увеличивает производительность труда.

Комбинаторный синтез – синтез проводится традиционным методом(в колбе или в специальных приборах для параллельного синтеза)

Создание лекарства с исп-ем моделирования:

1. Синтез тысяч соед-й

2. Высокопроизводительный скрининг

3. Оптимизация хита- классическая мед-я химия, синтез сотен соед-й.

4. Тестирование в клеточных системах, опред-е цитотоксичности.

5. Тестирование in vivo – часто с использованием нескольких видов животных.

6. Клинические испытания- многолетний процесс с привлечением здоровых и больных добровольцев.

QSAR

Аббревиатура переводится как Количественное Соотношение Структура Активность.

Важная задача заключается в идентификации и колич-м выражении структурных параметров или физико-хим-х св-в молекул с целью выявления факта влияния каждого из них на био-ю ак-ть. Если такое влияние имеет место, то возможно составление уравнений, позволяющих просчитать заранее ак-ть новых соед-й и сократить кол-во синтезируемых вещ-в.

По сути основной задачей явл-ся строение уравнения, к-е должно отразить зав-ть одного численного набора(св-ва, отклика) от другого числового набора(структуры, предикторов).

Выразить в числовом виде св-во достаточно просто – нужно просто количественно измерить физиологическую ак-ть серии вещ-в(например, константы диссоциаций). Гораздо сложнее численно выразить структуры хим-х соед-й. для такого выражения в настоящее время QSAR исп-ся так называемые дескрипторы хим-й структуры.

Для того, чтобы найти соотношение между заданным видом ак-ти (св-ом) орг-х соед-й и их структурой, последнюю необходимо представить в численном виде.

Дескрипторами структуры, например, могут выступать: молекулярный вес, число функциональных групп, число гетероатомов, коэф-т гидрофобности, константа кислотности, показатель рефракции, заряды на атомах и т.д.

В настоящее время разработано множество методов получения QSAR, однако в простых случаях построение QSAR-уравнений можно осуществлять методами регрессионного анализа.

Дескприпторы

Дескриптор – параметр, характеризующий структуру орг-го соед-я, причем так, что подмечаются какие-то опред-е особенности этой структуры.

В принцепе, дескриптором может явл-ся любое число, к-е можно рассчитать из структурной формулы хим-го соед-я – молекулярный вес, число атомов опред-го типа (гибридизации), связей или групп+ молекулярный объем, частичные заряды на атомах и т.д.

В настоящее время известно >7000 типов молек-х дескрипторов:

1. Простейшие структурные и геометрические (молекулярный вес, число атомов опред-го тип, размер молекулы, расстояние между функциональными группами)

2. Стерические параметры (отношение длина-ширина, толщина молекулы, овальность(отношение значения дей-й поверхности к минимальной)

3. Дескрипторы площади полярной поверхности: площадь полярной пов-ти (общая площадь части молекулярной пов-ти, соответствующей полярным атомам: O и N, галогены)

4. Топологические (индексы Рандича и Винера)

5. Квантохим-е (энергии граничных молек-х орбиталей, частичные заряды на атомах и частичные порядки связей, индексы реакционной способности Фукуи (индекс свободной валентности, нуклеофильная и электрофильная суперделокализуемость), энергии катионной, анионной и радикальной локализации, дипольный и высшие мультипольные моменты распределения электростатического потенциала)

6. Физико-хим-е (липофильность, молярная рефракция, дескрипторы водородной связи)

7. Молекулярные фрагменты (последовательности атомов и связей, атомы с окружением)

8. Фармакофорные дескрипторы

9. Молекулярные отпечатки пальцев

 

1. Набор соед-й с известной ак-ю подразделяется на тренировочную и контрольную выборки

2. Выбор наборов дескрипторов (предикторов) адекватных характеризуемому св-ву

3. Проводится регрессивный анализ выбранных дескрипторов со св-ом на примере тренировочной группы с исп-ем статистических методов

4. Проверяется предсказательная способность полученного уравнения QSAR на контрольной выборке с заранее известным св-ом

Докинг

Молекулярный докинг – процесс стыковки лиганда в лиганд-связывающий центр мишени (рецептора) с целью поиска наиболее выгодных положений и ориентации и выявление факторов, изменение к-х может привести к улучшению взаим-я.

Цель: построение модели структуры комплекса молекул лиганда и биомишени.

Применение:

1. Моделирование конкретного комплекса

2. Опред-е функциональных особенностей пов-ти мишени и особенности взаим-я молекул в комплексе

3. Поиск лигандов к конкретной мишени (концепция схожих фармакофоров)

4. Дизайн новых (ранее не сущ-х) лигандов для улучшения нековалентного взаим-я с мишенью

Основной принцип докинга – поиск минимума энергии взаим-я лиганда и мишени

Этапы:

1. Выбор и хар-ка структуры мишени (белка): рентгеноструктурный анализ, гомология рецепторов

2. Выбор лигандов: базы данных, набор имеющихся соед-й

3. Выбор метода и алгоритма докинга: жесткий и гибкий, фрагментный, генетический, Монте-Карло и т.д.

 

 

Лекция- Введение в физико-хим-е основы создания ЛС

Эф-ты и мех-мы

С незапамятных времен люди знали: сок маковых головок снимает боль, напитки, приготовленные брожением зерна или фруктов, вызывают временные изменения в поведении, настойка коры ив снижает повышенную температуру. Эти средства действовали всегда одинаково, независимо от причин, вызывавших боль и жар.

Но в середине 17 в обнаружили, что настойка коры хинного дерева эф-но снимает жар у больных малярией, и попытались лечить этим препаратом другие разновидности лихорадок. Однако выяснилось, что новое средство в этом случае малоэф-м, да и на здоровых людей оно тоже никак не влияет. В 1880 г французский учёный Чарльз Лаверан установил, что малярию вызывает инфекционный микроорганизм – малярийный плазмодий, к-й разрушает эритроциты, а хинин подавляет его развитие.

Сейчас мы знаем, что регуляцию температуры тела отвечает за опред-й участок мозга, к-й работает примерно как датчик в термостате, - вкл-я и выкл-я разогрев орг-ма при потере тепла. Паразиты попадают в кровь, продукты их жизнидея-ти достигают мозга и устанавливают датчик термостата на высокий уровень разогрева. Лекарство же, со своей стороны, не дает плазмодию размножаться, устраняя причину повышения температуры, однако причина заболевания при этом не устраняется, и эф-т часто оказывается нестойким

Если лек-во воздействует на орган как целое (полностью орган), объяснить мех-м его работы обычно легко. Пример – нейтрализация избыточной кислоты желудочного сока с помощью соды, мела или гидроокисей алюминия и магния. Образующиеся продукты реа-ии, то есть соли, вода и углекислый газ, раздражают слизистую оболочку желудка значительно меньше, чем ионы водорода, и изжога прекращается. Другой пример – применение высокомолекулярного полимера гепарина для предотвращения свёртывания крови. Этот полимер содержит отрицательно заряженные сульфогруппы, к-е легко реагируют с положительно заряженными белками плазмы крови. Комплекс гепарина с адсорбированными на нем белками не обладает св-ми исходных компонентов, и поэтому его коагуляция с последующим образованием тромбов просто невозможна.

Трудности с объяснением мех-ма дей-я лекарства могут возникнуть, когда вещ-во регулирует работу не органов как таковых, а отдельных клеток. Если какое-то вещ-во работает внутриклеточно, это обычно означает, что оно взаим-ет с функционально значимыми молекулами и тем самым оказывает влияние на процессы, жизненно важные для клетки: дыхание, деление, энергетический баланс. Состояние клеток меняется, и это приводит к отклику на уровне органа и целого орг-ма.

Лек-во и клетки

Для специфичности и обратимости взаим-я лек-во - рецептор обычно требуется синхронное образование связей сразу нескольких типов. Совершенно необходимо, чтобы контакты с нужными рецепторами возникли быстро и достаточно прочными – иначе кровь пронесет молекулу мимо. Лучше всего подходят для этой цели ионные связи: они сильнее водородных да и образуются быстрее. Макромолекулы рецепторов имеют, как правило, заряженные группы, и,чтобы лек-во быстро связывалось с ними, в его молекуле стараются предусмотреть противоположно заряженные центры.

Активные процессы, идущие между клетками, явл-ся рез-ом переноса особых нейрохимических вещ-в(нейротрансмиттеров или нейромедиаторов)

Хеморецепторы – это молекулы или комплексы, способные распознавать специфические хим-е агенты путем связывания и реагировать на них передачей сигнала внутрь своей клетки.

Ацетилхолин – нейротрансмиттер периферической и центральной нервной системы.

Пытаясь разобраться, что представляют собой мембранные рецепторы и как они работают, исследователи выделили из тканей рецептор ацетилхолина в чистом виде. Оказалось, что это высокомолекулярный липопротеид. В дальнейших исследованиях ученые подобрали хим-е вещ-ва, подходившие к рецептору как ключ к замку, способные связываться с ним, и оказалось, что все они обладают в орг-ме той же фармакологической ак-ю, что и ацетилхолин.

Таким образом, выяснилось, что только вполне опред-е хим-е группы, молекулы и их взаимное расположение действительно имеет значение для того, чтобы вещ-во обладало биохим-м эф-ом. Другие звенья молекулы можно было менять без особого ущерба для биоак-ти.

Это открытие послужило толчком к синтезу ЛВ, отличающихся по своей структуре от природных регуляторов физиолог-х процессов. Успехи химии хорошо видны на примере синтеза модифицированных эстрогенов и аналогов прогестерона, к-е совершили революцию в области противозачаточных средств. Искусственно синезированные аналоги имеют те же активные центры, что и природные гормоны, у них та же фармакологическая ак-ть. Однако в отличие от природных, эти вещ-ва не разрушаются в кишечнике и печени с той же лёгкостью: при оральном приёме они могут затем всасываться в кровь и достигать клеток-мишеней, сохраняя свои биоактивные св-ва.


Понравилась статья? Добавь ее в закладку (CTRL+D) и не забудь поделиться с друзьями:  



Сейчас читают про: