2020-10-11
167
Риоцигуат одобрен в РФ и Казахстане для лечения больных с ЛАГ с целью улучшения переносимости физических нагрузок и предотвращения прогрессирования (ИЛГ, наследуемая ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ). Для больных с ХТЭЛГ (резидуальная и неоперабельные формы) препарат показан для улучшения переносимости физических нагрузок.
Простаноиды
ПГЕ1 - первый ПГ, который показал эффективность при лечении больных ЛГ. В настоящее время препарат назначается внутривенно капельно со скоростью 5-30 нг/кг/мин. исключительно для проведения ОФП.
В настоящее время в РФ и Казахстане для лечения больных с ЛАГ зарегистрирован единственный препарат из класса простаноидов - ингаляционный илопрост.
Илопрост - химически стабильный аналог ПЦ, который применяется в аэрозольной форме для ингаляций, обеспечивая селективность препарата в отношении легочной циркуляции. Рекомендуется для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛГ: ИЛГ/ наследуемой ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов, неоперабельных форм ХТЭЛГ.
|
|
|
Агонисты рецепторов простациклина
Селексипаг - первый селективный агонист рецепторов ПЦ (IP) для перорального назначения. Хотя селексипаг и его метаболиты воздействуют на IP-рецепторы, по химическому строению и фармакологическому действию они отличаются от эндогенного ПЦ.
В РФ селексипаг рекомендуется для лечения пациентов ЛАГ с ФК II-III (ВОЗ) для предотвращения прогрессирования ЛАГ (смерть, потребность в назначении в/в или п/к простаноидов, клиническое ухудшение ЛАГ (уменьшение Д6МХ, ухудшение клинической симптоматики, потребность в дополнительной ЛАГ- специфической терапии) в виде монотерапии или в комбинации.
Начальная доза составляет 200 мкг 2 раза в сутки с дальнейшей титрацией до максимальной 1200 мкг 2 раза в сутки.
| Таблица 19. Рекомендации по начальной специфической терапии у больных с ЛАГ
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
| Стимуляторы гуанилатциклазы | Риоцигуат | I | B | I | B | IIb | C |
| Аналоги простациклина | Ингаляционный илопрост илопрост | - | - | I | B | IIb | C |
| Агонисты рецепторов простациклина | Селексипаг | I | B | I | B | - | - |
|
|
Комбинированная терапия
Комбинированная специфическая терапия - это одновременное или последовательное назначение двух и более препаратов специфической терапии с различным механизмом действия, является важной стратегией лечения пациентов с ЛАГ.
|
|
|
Несмотря на очевидные успехи, ЛАГ остается неизлечимым заболеванием. У многих больных при применении монотерапии не наблюдается улучшения или даже стабилизации состояния, у других пациентов после некоторого начального эффекта отмечается дальнейшее прогрессирование заболевания.
Рациональное применение комбинации специфических препаратов возможно, благодаря внедрению в клиническую практику различных классов лекарственных препаратов, воздействующих на три сигнальных пути патогенеза - АРЭ (ЭТ-1), ИФДЭ5 и стимуляторы рГЦ (NO), простаноиды/ агонисты рецепторов ПЦ (табл. 20).
Комбинированная терапия может применяться последовательно или в виде стартовой стратегии. Последовательная комбинированная терапия является наиболее широко используемой стратегией как в РКИ, так и в клинической практике: от монотерапии к добавлению второго, а затем третьего препарата в случаях неадекватного ответа или клинического ухудшения.
Таблица 20. Рекомендации по последовательной комбинированной специфической терапии у больных с ЛАГ
| Группы препаратов | Класс рекомендаций/ уровень достоверности доказательств | |||||
| ФК II | ФК III | ФК IV | ||||
| Силденафил → + мацитентан | I | B | I | B | IIa | C |
| Бозентан→ + риоцигуат | I | B | I | B | IIa | C |
| АРЭ и/или ИФДЭ5→ + Селексипаг | I | B | I | В | - | - |
| Бозентан →+ илопрост инг. | IIb | B | IIb | B | IIb | C |
| Силденафил →+ амбризентан | IIb | C | IIb | C | IIb | C |
| Силденафил →+ бозентан | IIb | C | IIb | C | IIb | C |
| Бозентан↔ + силденафил | IIb | C | IIb | C | IIb | C |
| Другие двойные комбинации | IIb | C | IIb | C | IIb | C |
| Другие тройные комбинации | IIb | C | IIb | C | IIb | C |
| Риоцигуат↔+ ИФДЭ5 | III | B | III | B | III | B |
|
|
Больным с ЛАГ высокого риска рекомендуется начальная двойная комбинированная терапия:
• Ингаляционный илопрост + риоцигуат (IIb—C)
• Ингаляционный илопрост + силденафил (IIb—C)
Выбор препаратов обусловлен быстротой наступления эффекта.
Стратегия переключения при применении специфической терапии
В последние годы обсуждается вопрос о возможности оптимизации лечения за счет замены препаратов, воздействующих на одну и ту же мишень патогенеза. В частности, имеются очевидные преимущества стимуляторов рГЦ над ИФДЭ5 (табл. 21)
Перевод с ИФДЭ5 на риоцигуат может быть безопасным и целесообразным. Необходимо проведение РКИ с целью дальнейшего изучения этого аспекта лекарственной терапии.
В настоящее время у пациентов с ЛАГ интенсивно пополняются клинические данные в пользу стратегии переключения АРЭ - замены бозентана/ амбризентана на мацитентан. Российские эксперты предложили основные категории пациентов ЛАГ и клинические ситуации в пользу оптимизации лечения АРЭ.
1. Совместное назначение мацитентана и силденафила предпочтительно в связи с отсутствием межлекарственного взаимодействия. При назначении комбинации бозентана и силденафила межлекарственное взаимодействие приводит к снижению концентрации силденафила.
2. Бозентан является умеренным индуктором CYP3A4 и CYP2C9 и, возможно, CYP2C19. При применении препаратов, воздействующих на CYP3A4 (симвастатин, силденафил) или CYP2C9 (варфарин) может повышаться концентрация этих препаратов в плазме, что требует контроля и, возможно, коррекции дозы. При приеме бозентана снижается эффективность гормональных контрацептивов, что требует применения двойной контрацепции у женщин детородного возраста. Мацитентан не влияет на фармакокинетику вышеперечисленных препаратов.
3. Замена бозентана на мацитентан должна рассматриваться у пациентов с ЛАГ- СЗСТ, которые имеют наихудший прогноз среди всех подгрупп ЛАГ. Такие препараты, как мацитентан и риоцигуат, доказавшие свою эффективность в отношении долгосрочных исходов в рандомизированных клинических исследованиях, предложено называть препаратами 2-го поколения в отличие от препаратов 1 -го поколения, влияющих в основном на симптоматику ЛАГ - бозентана и силденафила. Такой же подход следует рассматривать и для пациентов ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ.
|
|
|
4. У пациентов с впервые выявленной ЛАГ следует рассматривать мацитентан в качестве препарата первого выбора, в связи с наилучшими показателями эффективности (влияние на прогноз — риск и частоту госпитализаций, риск событий заболеваемости и смертности).
5. Замена других АРЭ на мацитентан может рассматриваться у пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. в анамнезе, а также при отсутствии возможности проведения печеночных проб.
6. Однократный прием мацитентана повышает приверженность пациентов к лечению.
Таблица 21. Рекомендации по оптимизации специфической терапии
| Рекомендации | Класс рекомендации | Уровень доказательности |
| При неэффективности терапии ИФДЭ5 у пациентов ЛАГ с ФК III (ВОЗ) рекомендуется замена препарата на риоцигуат | IIb | В |
| Прием риоцигуата рекомендуется через 24 часа после приема последней дозы силденафила | IIb | В |
| Замена бозентана на мацитентан в связи с установленным межлекарственным взаимодействием рекомендуется у пациентов, получающих силденафил, варфарин, гормональные контрацептивы | IIb | С |
| Прием мацитентана рекомендуется через 24 часа после приема последней дозы бозентана или амбризентана | IIb | С |
| Переключение с силденафила на риоцигуат не рекомендуется у пациентов с высоким риском летальности, клинически нестабильных пациентов или при развитии клинического ухудшения | III | C |
| Переключение с бозентана/ амбризентана на мацитентан не рекомендуется у пациентов с высоким риском летальности, клинически нестабильных пациентов или при развитии клинического ухудшения | III | C |
|
|
Хирургическое лечение
Предсердная септостомия
Обоснованием для проведения предсердной септостомии явились клинические наблюдения об улучшении выживаемости больных с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ с открытым овальным окном в сравнении со случаями сохраненной межпредсердной перегородки. Создание шунта со сбросом крови справа-налево позволяет снизить среднее ДПП и перегрузку ПЖ, а также увеличить преднагрузку ЛЖ и, таким образом, СВ.
|
|
|
Проведение предсердной септостомии рекомендовано больным ФК III-IV с частыми синкопе и/или тяжелой правожелудочковой ХСН, рефрактерной к проводимой терапии, а также при недоступности ЛАГ-специфической терапии; в том числе перед трансплантацией легких или комплекса сердце-легкие.
Операции проводятся у пациентов с ИЛГ, ассоциированной ЛАГ при СЗСТ, оперированных ВПС, при дистальных тромбозах в систему ЛА, ЛВОБ, ЛКГА. Пациенты должны получать оптимальную лекарственную терапию, включая инотропные препараты до решения вопроса о проведении процедуры.
Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие
Совершенствование лекарственной терапии у пациентов с ЛАГ существенно уменьшило потребность в проведении трансплантации легких. Прогноз больных зависит от этиологии ЛАГ. Так наихудший прогноз отмечается у больных с ЛАГ-СЗСТ по сравнению с ИЛГ; у больных с ЛВОБ или ЛКГА, когда медикаментозная терапия малоперспективна. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие остается выбором для пациентов с ФК III-IV.
Больные ЛАГ/ неоперабельной ХТЭЛГ с высоким риском фатального исхода должны включаться в лист ожидания трансплантации комплекса сердце-легкие или билатеральной трансплантации легких при назначении тройной комбинированной специфической терапии (Класс рекомендаций / уровень доказательности I- В)
Показаниями для трансплантации являются:
• ФК III и IV (ВОЗ)
• среднее ДПП. >10 мм рт. ст.
• ср.ДЛА >50 мм рт. ст.
• СИ <2,5 л/мин/м2
• отсутствие функционального улучшения, несмотря на максимально возможную лекарственную терапию
•быстрое прогрессирование болезни.
Целевая стратегия и алгоритм лечения пациентов с ЛАГ
Рекомендуется оценивать тяжесть ЛАГ у больных на момент верификации диагноза с помощью панели данных, включающих параметры клинического, функционального, гемодинамического статуса, уровня биомаркеров, параметров ЭхоКГ.
Современные цели терапии включают: достижение ФК I или II (ВОЗ), нормализация размеров и функции ПЖ по данным ЭхоКГ и/или МРТ сердца, снижение среднего ДПП менее 8 мм рт. ст. и повышение СИ более 2,5 л/мин/м2, Д6МХ более 380-440м, пиковое потребление кислорода >15 мл/мин/кг и вентиляционный эквивалент СО2 <45 л/мин, нормальные значения натрийуретического пептида (табл. 22). Таким образом, в результате терапии каждый пациент должен достигать статуса, который соответствует низкому риску летальности (<5% в год).
| Таблица 22. Цели терапии у больных с ЛАГ
|
|
|
В алгоритме лечения пациентов ЛАГ с впервые установленным диагнозом можно выделить 3 основных блока:
1) общие мероприятия (реабилитация/ физические нагрузки, психосоциальная поддержка, вакцинация, адекватная контрацепция у женщин репродуктивного возраста) и поддерживающая терапия (антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, кислород), роль экспертных центров, ОФП, постоянная терапия антагонистами кальция;
2) начальная терапия ЛАГ-специфическими препаратами в зависимости от риска летальности (табл. 19)
3) при неадекватных результатах лечения при назначении одного ЛАГ- специфического препарата рекомендуются комбинации двух препаратов и при необходимости проведение предсердной септостомии и трансплантации легких.
Алгоритм лечения ЛАГ не применяется у пациентов других клинических групп, в частности, группы II (заболевания левых отделов сердца) или группы III (заболевания легких). Кроме того, подчеркивается, что доказательная база при ЛАГ связана, в основном, с когортами пациентов с ИЛГ, ЛАГ при применении лекарственных препаратов, ЛАГ при СЗСТ или ВПС (как правило, после хирургической коррекции).
• После установления диагноза все ранее не леченные больные с ЛАГ должны направляться в экспертный центр. Начальные мероприятия включают соблюдение общих рекомендаций и поддерживающую терапию.
• ОФП является обязательным диагностическим тестом у больных ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом аноректиков для выявления пациентов с сохранным резервом вазодилатации, у которых возможно достичь успеха при длительной терапии БКК в высоких дозах. Препаратом выбора для проведения ОФП остается ингаляционный NO. В качестве возможной альтернативы для оценки вазореактивности применяется ингаляционный илопрост или в/в ПГЕ1. При назначении БКК в максимально переносимых дозах обязательно подтверждение эффективности терапии БКК через 3-4 месяца. При сохранении промежуточного/ высокого риска больным в дополнение к БКК следует назначить ЛАГ-специфические препараты, как при отрицательной ОФП, предпочтительно назначение АРЭ.
• Выбор стратегии лечения определяется на основании стратификации больных в зависимости от риска летальности (табл.13). Начальная терапия ЛАГ- специфическими препаратами назначается больным с отрицательной ОФП и пациентам с исходной положительной ОФП, которые сохраняют промежуточный или высокий риск. Стартовая лекарственная монотерапия рекомендуется для лечения впервые выявленных больных при низком или промежуточном риске летальности -<5% или 5-10% в год соответственно
• У больных ЛАГ с высоким риском фатального исхода следует рассматривать начальную комбинированную терапию.Учитывая быстроту развития эффекта, предпочтительно назначение ингаляционного илопроста в сочетании с риоцигуатом или силденафилом.
• У больных ЛАГ с низким и промежуточным риском летального исхода при выборе в пользу стартовой монотерапии следует учитывать отсутствие прямых сравнительных исследований по оценке эффективности различных видов ЛАГ- специфической терапии. Выбор конкретного препарата зависит от ряда факторов, включая доступность препарата, путь введения, профиль побочных эффектов, лекарственные взаимодействия, предпочтения больного, сопутствующую патологию, опыт врача, стоимость лечения.
• При сохранении промежуточного или высокого риска, несмотря на начальную монотерапию рекомендуется последовательная двойная терапия (табл. 20). Комбинация риоцигуата и ИФДЭ5 противопоказана. В случае неадекватного эффекта при последовательной двойной комбинированной терапии должна обсуждаться последовательная тройная комбинированная терапия.
• Рекомендовано присоединение мацитентана у больных ЛАГ, не достигающих целей лечения при назначении силденафила (при ФК II-III (ВОЗ) — I-В, при ФК IV (ВОЗ) - IIa-С) Рекомендовано присоединение риоцигуата у больных ЛАГ, не достигающих целей лечения при назначении бозентана (при ФК II-III (ВОЗ) - I-В, при ФК IV (ВОЗ) - IIа-С. Рекомендовано присоединение селексипага у больных ЛАГ, не достигающих целей лечения к АРЭ и/ или ИФДЭ5 (при ФК III (ВОЗ) - I-В, при ФК IV (ВОЗ) - IIа-С. При неэффективности двойной специфической терапии рекомендуется назначение трех лекарственных препаратов — АРЭ в сочетании с илопростом; силденафилом или риоцигуатом.
• У пациентов с промежуточным риском следует рассмотреть вариант оптимизации терапии в виде замены силденафила на риоцигуат; бозентана/ амбризентана на мацитентан.
• Следует рассмотреть возможность проведения трансплантации легких при неадекватном клиническом эффекте начальной моно- или комбинированной терапии у больных с ЛАГ. Направление больных на трансплантацию легких должно осуществляться вскоре после установления недостаточного эффекта максимальной комбинированной медикаментозной терапии. Предсердная септостомия рассматривается как паллиативная процедура для больных с ухудшением, несмотря на максимальную комбинированную терапию перед трансплантацией легких. Предсердная септостомия и/или трансплантация показана больным с ЛАГ при неадекватном клиническом эффекте медикаментозной терапии и должна проводиться только в экспертных центрах.
