Компоненты белкового ультрафильтрата, оказывающие нефротоксическое действие

 

RANTES (Regulated upon activation, normal T-lymphocyte expressed and secreted) — активируемая субстация, экспрессируемая и секретируемая нормальными Т-лимфоцитами.

** МАК — мембраноатакующий комплекс.

Контакт эпителиоцитов проксимальных канальцев с белками, прежде всего альбумином, а также трансферрином, свободными ионами железа и компонентами комплемента, активирующимися непосредственно в канальцевом просвете, приводит к изменению большей частью этих клеток своего фенотипа — так называемой трансдифференциации, в результате чего они выживают, приобретая так называемый «воспалительный» фенотип — способность экспрессировать и синтезировать провоспалительные хемокины, в том числе зависимые от фактора каппа В: моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа 1, активируемую субстанцию, экспрессируемую и секретируемую нормальными Т-лимфоцитами (RANTES), а также вазоактивные гормоны (эндотелии-1) и молекулы адгезии (ICAM I VCAM-1). Некоторые эпителиоциты проксимальных канальцев при контакте с белками плазмы погибают путём апоптоза или вследствие токсического действия ферментов, высвободившихся из лизосом, целостность которых нарушается в результате перегрузки альбумином.

Многие мезангиоциты и гладкомышечные клетки сосудов претерпеваютют аналогичные изменения, означающие приобретение основных свойств макрофага. В почечный тубулоинтерстиций активно мигрируют моноциты из крови, также превращающиеся в макрофаги. Белки плазмы индуцируют процессы тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, называемые протеинурическим ремоделированием тубулоинтерстиция.

 

Рис.1

ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ МЕМБРАНЫ

 

ИЗБЫТОЧНЫЙ ВЫХОД БЕЛКОВ В ПРОСВЕТ ПРОКСИЗМАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

 

КОНТАКТ БЕЛКОВ С ЭПИТЕЛИОЦИТАМИ ПРОКСИМАЛЬНЫХ КАНАЛЬВЕЦ

 

ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭПИТЕЛИОЦИТА ПРОКСИМАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ В КЛЕТКУ-МОДУЛЯТОР ВОСПАЛЕНИЯ (СМЕНА ФЕНОТИПА)

 

Синтез противовоспалительных молекул

Синтез молекул адгезии

Синтез возоактивных молекул

Секреция профиброгенных факторов роста

Трасформация в фибробласт

 

NF-kB

IL-6, IL-8, TNF-α

ICAM-1

ET-1

PDGF, FGF-1, FGF-2, TGF-β

 

MCP-1, RANTES

Вазоспазм

 

Гипоксия

Активация резидентных миофибробластов

                                                                                                                                                               

Инфильтрация интерстиция макрофагами и лимфоцитами

Усиление синтеза и уменьшение деграгации ЭЦМ

                                                

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

                                                           

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ФИБРОЗ

 

Рис.1 Протеинурическое ремоделирование почечного тубулоинтерстиция при хронических нефропатиях.

NFkB – нуклеарный фактор каппа В; МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа I; RANTES – активируемая субстанция, экспрессируемая и секретируемая нормальными Т-лимфоцитами; IL-интерлекин; TFN-α – фактор некроза опухоли альфа; ICAM-1 – внутриклеточная молекула адгезии; ЕТ-1 – эндотелин-1; PDGF – тромбоцитарный фактор роста; FGF – фактор роста фибринобластов; TGF-β – трансформирующий фактор роста бета; ЭЦМ – экстроциллюлярный матрикс.

 

Выраженность протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция — один из основных факторов, определяющих скорость прогрессирования почечной недостаточности при хронических нефропатиях. Зависимость увеличения концентрации сывороточного креатинина от величины протеинурии и распространённости тубулоинтерстициального фиброза неоднократно продемонстрирована для различных форм ХГН и амилоидоза почек.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По содержанию в плазме и моче определённых белков условно выделяют следующие типы протеинурии:

- селективную;

- неселективную.

  По локализации:

- клубочковую;

- канальцевую.

По этиологии:

- протеинурию «переполнения»;

- функциональную протеинурию:

- ортостатическую;

- идиопатическую;

- протеинурию напряжения;

- лихорадочную протеинурию.

ДИАГНОСТИКА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Протеинурия, как правило, выступает признаком заболеваний почек. Высокую («большую») протеинурию также рассматривают как маркёр тя­жести и активности поражения почек.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При количественном определении показателя экскреции белков с мо­чой в диапазоне величин, не превышающих 1 г/сут, пирогаллоловый метод имеет преимущества по чувствительности перед более распространённым сульфосалициловым.

Типы протеинурии дифференцируют с помощью определения отдельных белковых фракций в моче биохимическим и иммуногистохимическим методами.

Ортостатическую протеинурию подтверждают результатами специальной пробы: мочу собирают утром перед вставанием с постели, затем после пре­бывания в вертикальном положении (желательно после ходьбы с гиперлордозом) в течение 1—2 ч. Увеличение экскреции белков с мочой только во второй порции подтверждает ортостатическую протеинурию.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Экскреция белков с мочой достигает значительных величин (более 3 г/сут) при хроническом и, реже, остром ГН, ГН при системных заболеваниях (СКВ, пурпура Шёнлейна—Геноха), поражении почек при подостром инфекционном эндокардите и парапротеинемиях (множественная миелома, смешанная криоглобулинемия), тромбозе почечных вен, а также при ДН.

Умеренную, в том числе «следовую» (менее 1 г/сут) протеинурию обна­руживают не только у больных хроническим ГН, брайтовым или в рамках системных заболеваний, но и при сосудистых нефропатиях, в том числе по­ражении почек при эссенциальной артериальной гипертензии, узелковом полиартериите и атеросклеротическом стенозе почечных артерий (ИБП).

Важны сопутствующие протеинурии изменения мочевого осадка и фун­кции почек. При большинстве хронических нефропатий протеинурия, как правило, сочетается с эритроцитурией. Изолированный характер протеи­нурии, нередко нефротической, свойствен тромбозу почечных вен и, осо­бенно, амилоидозу почек. Сохранение значительной экскреции белков с мочой при стойком или быстро нарастающем ухудшении функции почек характерно для амилоидоза почек, а также для ДН.

Наличие микроальбуминурии у больных СД 1-го и 2-го типов с эссен­циальной артериальной гипертензией достоверно указывает на развитие поражения почек.

ЛЕЧЕНИЕ

Выраженность нефропротективного действия большинства препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины, блокаторы кальциевых каналов) обусловлена именно их антипротеинурическим действием. Воздействие на протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция — один из наиболее эффективных способов, тормозящих прогрессирование ХПН.

 

ПРОГНОЗ

Важна динамика экскреции белков с мочой при назначении патогенети­ческой терапии. Относительно быстрое уменьшение протеинурии рассмат­ривают как благоприятный прогностический признак.

Своевременная диагностика и воздействие на протеинурию позволяют в большинстве случаев предупредить или, по крайней мере, уменьшить темп прогрессирования большинства хронических нефропатий.

Микроальбуминурию рассматривают в качестве маркёра генерализован­ной дисфункции эндотелия, что свидетельствует о значительном ухудшении не только почечного прогноза, но и о повышении риска сердечно-сосудис­тых осложнений, в том числе и у лиц, не страдающих наруше­ниями углеводного обмена (см. «Клиническое исследование мочи»).

 

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Нефротический синдром — частый признак заболеваний почек, нередко прогностически неблагоприятный. Компоненты нефротического синдрома:

■ обязательные:

□«большая» протеинурия (более 3 г/сут у взрослых, более 50 мг/кг/сут у детей),

□гипоальбуминемия (менее 3 г/л),

□отёки;

■ факультативные:

□ гиперхолестеринемия, дислипопротеинемия,

□ активация факторов коагуляции (гиперфибриногенемия),

□ нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, гипокальциурия, остеопороз),

□ иммунодепрессия (в том числе снижение концентрации IgG).

Артериальную гипертонию, гематурию не относят к проявлениям нефро­тического синдрома.