Препараты, применяемые для специфической профилактики

Таблица 12.

Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (Villiers E.M., 1989)

Клинические проявления	ВПЧ типы
Кожные поражения
Подошвенные бородавки	1, 2, 4
Обычные бородавки	2, 4, 26, 27, 29, 57
Плоские бородавки	3, 10, 28, 49
Бородавки Бютчера
Бородавочная эпидермодисплазия	5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36
Небородавочные кожные поражения	37, 38
Поражения слизистых гениталий
Condylomata accuminata	6, 11, 42-44, 54
Некондиломатозные поражения	6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 55, 56, 57-59, 61, 64, 67-70
Карцинома	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68
Поражения слизистых оболочек не гениталий
Папиллома гортани	6, 11, 30
Карцинома шеи, языка	2, 6, 11, 16, 18, 30

Эпидемиология. Заражение ВПЧ зависит от ряда факторов, в том числе от локализации высыпаний, количества имеющихся вирусных частиц, вида и длительности контакта, а также иммунологического статуса пациента. Значение иммунитета и генетической восприимчивости к инфицированию ВПЧ до конца непонято. При экспериментальном инфицировании животных резистентность к вирусной нагрузке коррелирует с наличием нейтрализующих антител к капсидным антигенам, а перенос сыворотки или иммуноглобулина G от резистентных животных может защитить от инфицирования. Поэтому, похоже, что нейтрализующие антитела играют роль по крайней мере в некоторых случаях резистентности к реинфекции.

Тогда как гуморальный иммунитет может обеспечивать резистентность к инфицированию, клеточный иммунитет играет важную роль в регрессе высыпаний. Пациенты с нарушениями со стороны клеточного иммунитета особенно склонны к персистированию ВПЧ-инфекции, которая в этом случае отличается резистентностью к терапии.

Источником или резервуаром ВПЧ считаются пациенты с клиническими проявлениями или субклинической формой инфекции, кроме того, вирус сохраняется в окружающей среде. В исследованиях с использованием ПЦР было показано, что ДНК ВПЧ разных типов часто присутствует в крайне небольших количествах в здоровой коже и волосяных фолликулах иммунокомпетентных испытуемых.

Аногенитальные кондиломы относятся к заболеваниям, передаваемым половым путем, так как при половом контакте вирус передается очень легко. Высыпания на половом члене часто возникают при сексуальных контактах с женщиной с интраэпителиальной цервикальной неоплазией.

Хотя возникновение аногенитальных кондилом у детей может быть следствием сексуального насилия, такие кондиломы у детей и новорожденных часто появляются в результате инокуляции вируса при рождении или при случайном распространении с вульгарных бородавок на коже. В отличие от аногенитальных высыпаний у взрослых, в значительной части случаев кондиломы на половых органах у детей содержат типы ВПЧ, выделяемые из негенитальных бородавок. Большинство случаев папиллом респираторных путей отмечается у новорожденных и маленьких детей. Папилломы на слизистой оболочке ротовой полости и дыхательных путей у взрослых обычно являются следствием орогенитального контакта. Тип ВПЧ, выделенного из папиллом дыхательного тракта, часто совпадает с таковым генитальных кондилом, особенно часто при этом выделяются ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Причиной папилломатоза у маленьких детей считается обсеменение ротоглотки и гортани во время родов.

Патогенез. Инфицирование ВПЧ происходит путем инокуляции вируса в жизнеспособный эпидермис через дефекты в эпителии. Возможно, мацерация является важным предрасполагающим фактором.

Хотя клеточный рецептор к ВПЧ выявлен не был, для проникновения необходим гепарансульфат, находящийся на поверхности клеток и связывающийся с частицами ВПЧ с высокой аффинностью. Для развития персистирующей инфекции, возможно, необходимо проникновение в базальную клетку эпидермиса, которая или является стволовой, или трансформируется вирусом в клетку с похожими свойствами. Считается, что одна или чаще всего несколько копий вирусного генома сохраняются в виде внехромосомной плазмиды в инфицированной базальной клетке эпителия. При делении клетки вирусный геном также реплицируется и распределяется в каждую образовавшуюся клетку и затем мигрирует вместе с реплицировавшейся клеткой в верхние слои.

Клиническая картина. Многообразие форм клинического проявления папилломавирусной инфекции связано с ткане- и типоспецифичностью вируса. Как известно, определенный тип вируса папилломы поражает специфичную для него ткань-мишень. В связи с этой особенностью ВПЧ инфекцию дифференцировали в соответствии с локализацией поражений: кожные и генитальные.

Клинически ВПЧ-инфекция проявляется в виде клинической, субклинической и латентной форм. По некоторым данным, клиническая форма ВПЧ проявляется в виде экзофитных и эндофитных кондилом, при инфицировании несколькими типами ВПЧ обнаруживается их сочетание.

Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинически выраженной патологии и морфологических изменений в гистологических и цитологических препаратах при обнаружении ДНК вируса. Выявляется бессимптомное носительство с помощью молекулярно-биологических методов и требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы.

Субклинические формы ВПЧ-инфекции – не видимые невооруженным глазом, в большинстве случаев с бессимптомным течением, выявленные при кольпоскопии и цитологическом или гистологическом исследовании:

1. Плоские кондиломы – типичная структура с множеством койлоцитов;

2. Малые формы – различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами;

3. Инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;

4. Кондиломатозный цервит и вагинит.

Вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией.

Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – видимые невооруженным глазом:

- экзофитные кондиломы – типичные остроконечные, папиллярные и папуловидные и другие,

- симптоматические цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN).

Длительная персистенция ВПЧ-инфекции в ткани органов нижнего отдела генитального тракта способна провоцировать развитие предраковых и раковых процессов.

Иммунитет после перенесенной папилломавирусной инфекции не формируется.

Диагностика папилломатозов в настоящее время основана на молекулярных методах выделения вирусных ДНК. Наиболее надежный из молекулярных методов – гибридизация нуклеиновых кислот. Он носит название метод «захвата» и представляет собой планшет с лунками, в которых иммобилизованы зонды на различные типы ДНК ВПЧ, причем зондами являются молекулы РНК, комплементарные определенным участкам ДНК конкретного ВПЧ. После добавления в лунки выделенной из исследуемых образцов ДНК и гибридизации проводят выделение ДНК-РНК-дуплексов, которые и позволяют определить тип ВПЧ. Этот метод отличается высокой воспроизводимостью результатов, а его чувствительность достаточна для определения такого уровня носительства вируса, когда возможно появление типичных клинических показаний.

ПЦР также находит применение при диагностике ВПЧ.

До введения в практику диагностики папилломавирусной инфекции молекулярно-генетических методов лишь гистологические исследования позволяли внести окончательную ясность при вынесении заключения, особенно в отношении опухолей. В последнее время происходит объединение молекулярных и морфологических методов в единый комплекс.

Лечение. Основой медикаментозного лечения папилломатозов является использование различных ИФН-препаратов. Бородавки на коже и слизистых оболочках удаляют различными способами: хирургически, электрошоком, лазерным выжиганием, криогенным методом, но ИФН-терапия как больного, так и непосредственно места, где локализуется папилломатоз, считается необходимой.

Профилактика. В мире разработано две вакцины для предупреждения инфицирования наиболее опасными вирусами. Одна из них, вакцина Гардасил, в настоящее время зарегистрирована более чем в 60 странах мира (в том числе и в России) и не только рекомендована для прививания в частном порядке, но и включена с 2007 года в календари прививок многих стран, например США, Австрии, Германии и Франции. Другой вакцинный препарат против ВПЧ проходит стадии регистрации.

Генно-инженерная вакцина Гардасил

Вакцина представляет собой псевдовирион ВПЧ, состоящий только из капсида вируса – четырехвалентная вакцина, в состав которой входят белки, похожие на белки, содержащиеся в ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го, 18-го типов. Синтезированы эти белки питьевыми дрожжами, абсолютно безопасными для человека. Эта вакцина, как и вакцина против гепатита В, не содержит инфекционных частиц. В препарат включены ВПЧ 6-го и 11-го типа, так как они вызывают в 90 % случаев кондиломы и ВПЧ 16-го, 18-го типов, которые вызывают до 80 % случаев рака шейки матки, до 40 % случаев рака влагалища, а у мужчин в 40 % случаев рак полового члена, ануса. В последние годы показано, что иммунитет, создаваемый вакциной, защищает и от некоторых других онкогенных ВПЧ, за счет перекрестного реагирования.

Наиболее рационально проводить вакцинацию до того, как возникают условия инфицирования, то есть до начала сексуальной активности. Рекомендуемый для вакцинации возраст: для детей и подростков обоего пола – 9-17 лет, для молодых женщин – 18-26 лет. В настоящее время ведутся работы по вакцинации женщин старшего возраста.

Показаниями к вакцинации являются профилактические действия против рака шейки матки, рака вульвы, влагалища, а также наружных половых органов у мужчин, генитальных кондилом, папилломатоза гортани.

Иммунизация проводится трехкратно. Основная схема: 0-2-6 месяцев. Ускоренная: 0-1-3 месяца. Нарушения интервала: если три прививки сделаны в течение года, вакцинация считается завершенной. Вакцина высокоэффективна, иммунитет вырабатывается у 95-100 % привитых.

Данный вакцинный препарат малореактогенный. Поствакцинальных осложнений в настоящее время не зарегистрировано.

Временными противопоказаниями к вакцинации являются: острое и хроническое заболевание в стадии обострения. Прививки проводят после выздоровления.

Постоянными противопоказаниями являются: тяжелые аллергические реакции на компоненты вакцины (дрожжи, алюминий) или предшествующую дозу.

Вакцинация против четырех типов ВПЧ практически на 90 % защищает от развития кондилом и рака, но сохраняется риск инфицирования остальными типами вируса.

ГЛАВА 7. ПОЛИОМАВИРУСЫ (СЕМ. POLYOMAVIRIDAE)

Полиомавирусы ранее входили в семейство Papovaviridae. В соответствии с решениями 7 Международного Конгресса по таксономии вирусов, с 1 января 2002 г. они выделены в новое семейство – Polyomaviridae. Название семейства происходит от лат. poly – многочисленный и греч. oma – опухоль. Это семейство состоит из единственного рода Polyomavirus, патогенные для человека вирусы BK, JC, AS. Патогенные для животных вирусы полиомавирус мышей и прототипный вирус SV40 (simian virus type 40 – обезьяний вирус 40) и др.

BK вирус впервые выделен Гарднером с соавторами в 1971 г, JC – Пейджетом в 1971 г.

Первые полиомавирусы от животных были выделены из мочи мышей и описаны Л. Гроссом в 1953 году.

Полиомавирусы человека широко распространены. Антитела к вирусам имеют около 75 % людей. Полиомавирусы изучают как опухолеродные вирусы для человека и животных. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.

В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрессирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствует связыванию белка р53 (супрессора опухолей) с клеточной ДНК.

Структура полиомавирусов сходна с таковой папилломавирусов. Вирион 40-45 нм, лишенный внешней липидной оболочки, имеет икосаэдрическую симметрию и состоит из 72 пентамеров.

Геном полиомавируса представлен кольцевой двухцепочечной ДНК. В инфекционном вирионе суперспирализованная ДНК связана с гистонами хозяйской клетки.

Репродукция. После проникновения вируса в клетку-мишень вирусная ДНК транспортируется в клеточное ядро, где происходит сначала транскрипция ранних иРНК (только с одной из цепей кольцевой ДНК вируса), а затем – поздних иРНК (со второй цепи кольцевой ДНК). Информационная РНК полиомавирусов подвергается альтернативному сплайсингу. Ранние вирусные белки являются неструктурными и выполняют регуляторные функции, в частности стимулируют синтез ДНК: Т-антиген модулирует экспрессию клеточного белка p53и активность клеточных полимераз, что может привести к злокачественной трансформации зараженной клетки. Поздние вирусные иРНК синтезируются после репликации вирусной ДНК клеточными транскриптазами и кодируют структурные белки. После сборки дочерних вирионов в цитоплазме происходит лизис клетки-мишени.

Культивирование. В искусственных условиях вирусы культивируют на культуре клеток почек зеленой мартышки или плода человека.

Антигенная структура. Большой Т-антиген играет важную роль в регуляции жизненного цикла вируса, связываясь с вирусной ДНК, и усиливая ее репликацию. Малый Т-антиген также активирует некоторые клеточные пути, стимулирующие пролиферацию клеток.

Резистентность. Резистентные свойства полиомавирусов в настоящее время недостаточно изучены.

Этиология полиомавирусных инфекций. В 1971 г. Д. Уокери соавт. выделили из ткани мозга больного с демиелинизирующей прогрессирующей многофокусной лейкоэнцефалопатией вирус JC, а С. Гарднер выделила похожий вирус, названный BK, из мочи больного после супрессивной терапии по поводу заболевания почек (эти вирусы получили свои названия по инициалам больных). Вирус JC многократно обнаруживали у больных с демиелинизирующей прогрессирующей многофокусной лейкоэнцефалопатией, обычно заканчивающейся летально. Вирус BK ассоциируется с геморрагическим циститом, острым респираторным заболеванием детей, опухолями мозга, а также инсулиномой. Оба вируса персистируют в почках и выделяются с мочой после реактивации латентной инфекции. Вирус SV40 способен вызывать сходные заболевания у макак-резусов.

Эпидемиология. Вирусы широко распространены, но круг хозяев полиомавирусов узкоспецифичен. Вирусы этого семейства передаются благодаря реактивации персистирующей инфекции у матери в период беременности с поступлением вируса в мочу; может иметь место контактный и респираторный путь передачи.

Патогенез. Инфицирование обычно происходит в детском возрасте респираторным путем, в редких случаях имеет место транспланцентарное заражение. В латентной стадии вирус локализуется в В-клетках, в переходном эпителии, а также в тубулярном эпителии почек. Реактивация вируса наступает при снижении Т-клеточного иммунитета (врожденные или приобретенные имммунодефицитные синдромы, в том числе – вследствие иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов). Однако в последнее время появились данные, что у некоторых больных с гематурией и без признаков иммунодефицитного состояния обнаруживается вирус в слущенном канальцевом эпителии. Известны также случаи активации полиомавирусной инфекции при сахарном диабете и диабетической нефропатии.Вирусы способны повреждать клетки мочевой системы, обладают печеночным тропизмом. При проникновении в ЦНС могут вызывать латентную инфекцию, а в некоторых случаях смертельную прогрессирующую многофокусную лейкоэнцефалопатию, обычно у детей с нарушенным иммунитетом.

Клиническая картина. При поражении JC полиомавирусом преобладают нарушения высших мозговых функций и расстройства сознания с последующей грубой деменцией. Очаговая корковая симптоматика – гемипарезы, нарушения зрения, афазия, дизартрия, расстройства чувствительности, дисфагия. Менее часто возникают атаксия и эпилептические припадки. У 45 % больных имеются расстройства зрения, у 38 % – психические расстройства (деменция, спутанность сознания, изменения личности). Слабости вначале может не быть, но на поздних стадиях она появляется у 75 % больных. В большинстве случаев прогрессирующая многофокусная лейкоэнцефалопатия заканчивается летальным исходом. Может протекать остро, приводя к смерти в течение 1 мес. Считается, что прогрессирующая многофокусная лейкоэнцефалопатия служит причиной 2-4 % летальных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией и получающих иммуносупрессорную терапию.

При поражении BK-полиомавирусом наблюдается картина почечной патологии. Морфологическими проявлениями полиомавирусной нефропатии могут быть интерстициальный нефрит с мононуклеарной инфильтрацией, тубулит, наличие интрануклеарных включений.

Иммунитет после перенесенного заболеванияне формируется, но тем не менее антитела к вирусам имеются у 75-80 % людей.

Диагностика. Для ранней диагностики используется комплекс методов, включающих электроэнцефалограмму, компьютерную томографию и т.п., но наибольший успех получен при гистопатологическом изучении биопроб. Вирусы вызывают выраженный цитопатический эффект, вакуолизируют цитоплазму культур клеток почек зеленой мартышки, обладают бляшкообразующими свойствами. Дифференцируются в реакциях нейтрализации. Антитела образуются в низком титре.

Лечение. Ограниченный терапевтический эффект отмечен при использовании β-ИФН, ингибировании репликации вирусной ДНК с помощью аналогов нуклеиновых кислот и восстановлении иммунного статуса.

Профилактика. Поддержание высокого иммунного статуса. Специфическая профилактика не разработана.