Трансформация нормальных клеток в опухолевые

Общие положения

Опухоли способны возникать спонтанно, без видимых на то причин, а также могут быть индуцированы. У человека, как правило, появляющиеся опухоли – это спонтанные, хотя отличить спонтанно возникшую опухоль от индуцированной чрезвычайно трудно. Опухоли, искусственно вызванные, называются индуцированными. Индуцировать канцерогенез способны различные химические вещества (метилхолантрен, бензпирен, афлатоксин В₁), физические факторы (ультрафиолетовый свет, ионизирующая радиация), вирусы (папова-, герпес-, адено- и ретровирусы). У человека 3 типа вирусов тесно связаны с опухолями, это вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита), цитомегаловирус (саркома Капоши) и вирус папилломы.

В основе злокачественной трансформации клеток лежат изменения в их геноме. К озлокачествлению клеток могут приводить мутации, изменяющие генетический материал, либо реактивация «молчащих» эмбриональных генов, усиление или подавление функционирования «нормальных» генов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток, а также появление новых генов, как это наблюдается при вирусной индукции канцерогенеза. Гены, связанные с опухолевой трансформацией клеток, получили название онкогенов; в нормальных клетках они представлены в виде проонкогенов. Проонкогены в нормальных клетках функционируют как важные регуляторы их жизнедеятельности. Они кодируют молекулы, контролирующие и регулирующие клеточный рост, дифференцировку клеток, процессы проведения регуляторных (активационных и супрессирующих) сигналов внутрь клетки, процессы трансляции, нуклеинового обмена, апоптоза.

Известные к настоящему времени проонкогены и кодируемые ими молекулы приведены в таблице 6-1. По своим функциональным особенностям они могут быть разделены на три категории: 1) гены, индуцирующие клеточную пролиферацию; 2) гены, подавляющие клеточную пролиферацию, опухолесупрессирующие гены; 3) гены апоптоза.

Таблица 6-1. Некоторые проонкогены и кодируемые ими молекулы.

Первая категория проонкогенов и их онкогенных копий кодирует белки, которые функционируют как факторы роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или рецепторы к факторам роста (рецептор колониестимулирующего фактора 1 (R-СSF1)), рецептор эпидермального фактора роста (R-EGF), рецептор тиреоидного гормона). Обычно одна популяция клеток продуцирует ростовые факторы, а другая экспрессирует рецепторы к ним. В нормальных условиях эти процессы тщательно регулируются и тонко сбалансированы. Установлено, что повышенная продукция факторов роста или повышенная экспрессия рецепторов, их воспринимающих, способны приводить к повышенному и неконтролируемому клеточному росту.

Другие продукты, кодируемые этой категорией проонкогенов, участвуют в трансдукции сигнала с поверхности внутрь клетки (тирозинкиназы, ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью) и в процессах транскрипции (ДНК-связанные белки). Повышенная активность каждого из названных проонкогенов способна стимулировать клеточный рост.

Вторая категория проонкогенов – антионкогены кодируют белки, подавляющие клеточный рост. Инактивация этих генов приводит к развитию опухоли. К ним относятся гены Rb, p53, DCC, APC, NF1. Например, известно, что инактивация гена Rb приводит к развитию у детей редкого наследственного заболевания, такого, как ретинобластома. Опухоль развивается из предшественников нервных клеток сетчатки. Мутация в гене р53, который кодирует ядерный фосфопротеин, приводит к развитию в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого и более чем в 50% случаев рака груди и рака толстой кишки.

Третья категория проонкогенов кодирует белки, регулирующие запрограммированную клеточную смерть (подавляющие или индуцирующие апоптоз). В этой категории генов хорошо изучен ген bcl-2. Установлено, что bcl-2 является важным регулятором продолжительности жизни гемопоэтических клеток, Т- и В-лимфоцитов. Интересно, что вирус Эпштейна-Барр также содержит ген, подобный bcl-2, и через инкорпорацию этого гена способен вызывать супрессию апоптоза в инфицированных клетках и тем самым нарушать баланс между процессами естественной гибели клеток и их новообразованием.

Также онкогены были выявлены у ряда вирусов. Так, у вируса саркомы Роус был идентифицирован онкоген, названный v-src, который кодирует протеинкиназу 60-кD, которая катализирует присоединение фосфата к остаткам тирозина на белках. При переносе этого онкогена в нормальные клетки последние подвергаются злокачественной трансформации.

Серией работ показано, что превращение нормальных клеток в опухолевые может происходить в результате хромосомной транслокации. Такой пример приведен на рисунке 6-1.

Рис.6-1. Хромосомные транслокации при хроническом миелолейкозе (А) и лимфоме Беркита (Б)

Как видно на рисунке, при лимфоме Беркита ген c-myc (клеточный проонкоген) перемещается со своего нормального положения в хромосоме 8 в кластер гена тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосому 14. В результате этой транслокации происходит активация этого гена и усиление синтеза кодируемого им с-белка, который, как известно, функционирует как фактор транскрипции. При хронической миелоидной лейкемии клетки больных содержат филадельфийскую хромосому, которая образуется в результате транслокации генов между 9 и 22 хромосомами.

Суммируя накопленный к настоящему времени материал, можно заключить, что трансформация нормальных клеток в опухолевые может происходить в результате встраивания вирусных онкогенов в геном клетки, хромосомных транслокаций проонкогенов, что приводит к их активации и трансформации клеточных проонкогенов в онкогены под влиянием химических канцерогенов, физических факторов, вирусной инфекции. Все эти процессы сопровождаются нарушением нормального функционирования генов, которые в нормальных условиях выполняют важные регуляторные функции. В результате изменения функциональной активности генов происходит изменение количества (увеличение или снижение) регуляторных молекул и их активности, что в итоге приводит к расбалансировке между процессами размножения клеток и их гибелью.

Приведенное заключение подтверждается тем, что во многих опухолевых клетках, в отличие от нормальных, содержатся множественные копии клеточных онкогенов, ответственных за клеточную пролиферацию, что в свою очередь способно приводить к увеличению продукции молекул, усиливающих клеточный рост. Так, во многих раковых клетках выявляется повышенная экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста, который кодируется геном c-erbB, а при раке груди наблюдается усиленный синтез рецепторов к фактору роста, кодируемого c-neu.