Серосодержащие радиопротекторы

Радиопротекторы кратковременного действия.

Классификация средств профилактики лучевых поражений.

Профилактика лучевых поражений.

Профилактика и лечение лучевых поражений.

К средствам профилактики лучевых поражений относят фармакологические препараты, которые при применении до или в ближайшие часы после облучения способны снизить тяжесть лучевого поражения. В настоящее время противолучевые средства классифицируют с учетом механизма их действия следующим образом:

1. Радиопротекторы кратковременного действия.

2. Радиопротекторы пролонгированного действия.

3. Лекарственные средства, повышающие радиорезистентность организма.

4. Средства защиты от внутреннего облучения, которые состоят из препаратов для селективной адсорбции радионуклидов, препятствующих поступлению в организм и способствующих выведению из него.

5. Средства профилактики и купирования первичной реакции на облучение, которые включают противорвотные и противодиарейные лекарственные препараты.

6. Средства ранней детоксикации облученного организма.

По целевому назначению их можно объединить в 3 группы:

1. Препараты, предназначенные в качестве индивидуальных средств защиты от сравнительно кратковременного внешнего облучения при большой мощности дозы.

2. Средства повышения радиорезистентности в условиях длительного низкоинтенсивного воздействия.

3. Средства профилактики и раннего лечения местных лучевых поражений здоровых тканей при клинической радиотерапии онкологических больных.

Радиопротекторы кратковременного действия подразделяются на 3 подгруппы:

1. Серосодержащие противолучевые препараты:

β-меркаптоэтиламин и его производные, аминоалкилтиосульфаты, аминоалкилтиофосфаты, аминоалкилизотиоуроний и его производные, тиазолидины и тиазолины, дитиокарбаматы, трисульфиды, другие серосодержащие соединения.

2. Вазоактивные амины и их производные:

индолилалкиламины и их производные, фенилалкиламины и их производные, бензогетероциклические соединения, простагландины и их производные, производные хинолина, пуриновые нуклеотиды, другие вазоактивные соединения.

3. Средства, вызывающие гипоксическое состояние организма:

цианиды, нитриты, депрессанты ЦНС (наркотические, снотворные, транквилизаторы, спирты).

Для серосодержащих радиопротекторов важно наличие свободной сульфгидрильной группы. Если она прикрыта или заблокирована, то в клетке должна освободиться. Впервые снижение лучевого поражения серосодержащими соединениями было открыто в 1949 году. С тех пор на противолучевые свойства были изучены более 4000 препаратов. В итоге было обнаружено, что к наиболее активным радиопротекторам относятся цистеамин (β-меркаптоэтиламин, МЭА) и цистамин, который в крови неферментативно быстро восстанавливается до МЭА.

Равными по эффективности оказались 2-аминоэтилтиофосфат (WR-638, цистафос), γ-аминопропиламиноэтилтиофосфорная кислота (амифостин, этиол, WR-2721), 2-аминоэтилтиосерная кислота, 2-аминоэтил-изотиоуроний (АЭТ). В процессе метаболизма эти препараты быстро теряют остатки серной или фосфорной кислот, а АЭТ претерпевает внутримолекулярную перестройку с освобождением свободной тиольной группы.

Механизм действия аминотиолов заключается в участии тиольных групп в конкурентных реакциях с кислородом за продукты радиолиза жизненно важных макромолекул клетки. Тиолы вызывают химическую репарацию радикалов (R^•) путем донорства водорода из сульфгидрильной группы (SH) и тем самым конкурентно предупреждают фиксацию лучевых повреждений кислородом путем образования перекисных радикалов (RОО^•). Этот механизм особенно важен для предупреждения лучевых повреждений ДНК, ведущих к формированию мутаций и хромосомных аберраций.

Аминогруппа увеличивает реакционные свойства тиольной группы, придает молекуле положительный заряд, что повышает концентрацию протектора на отрицательно заряженной молекуле ДНК. При дефосфорилировании амифостина (WR-2721) образуется молекула (WR-1065), имеющая положительный заряд (Z = +2), что повышает концентрацию тиола возле ДНК в 6 раз, что может быть причиной относительно более высокой противолучевой активности амифостина по сравнению с цистеамином, хотя у последнего выявлена в 5 раз большая способность восстанавливать сильный окислитель – гидроксильный радикал (ОН^•).

WR-1065 способен образовывать в клетках из 2 молекул дисульфид (WR-33278), который имеет 4 положительных заряда, и концентрация радиопротектора на молекуле ДНК еще более возрастает. Молекулы аминотиолов прикрывают радиочувствительные участки ДНК и защищают их от атаки гидроксильным радикалом. Этим объясняется тот факт, что хотя в организме достаточно много эндогенных тиолов в восстановленной форме в виде глутатиона и цистеина (>1 мМ), они обладают ограниченным радиопротекторным действием, так как имеют суммарный отрицательный заряд молекулы или электронейтральны (у глутатиона Z = –1, у цистеина Z = 0). Увеличение на 10-20% содержания тиолов в организме за счет аминотиолов приводит к существенному росту радиорезистентности.

Противолучевую активность веществ выражают через фактор уменьшения дозы (ФУД). ФУД представляет собой отношение среднесмертельной дозы облучения (LD₅₀) в опытной группе (с применением средств защиты) к LD₅₀ в контрольной группе (без средств защиты).

Противолучевое действие аминотиолов реализуется в течение 1–2 минут с момента поступления в ткани. Эффект кратковременный в связи с высокой скоростью их метаболизма и длится всего 1-2 часа. Противолучевая активность проявляется при сверхсмертельных дозах до 10-15 Гр, ограничена определенным порогом и не может превышать по выраженности радиосенсибилизирующее действие кислорода тканей, который способен повышать лучевое поражение клеток в 2-3 раза.

В клинической практике используют цистамин и амифостин.

Цистамин входит в состав индивидуальной аптечки (АИ-2) персонала предприятий ядерной энергетики. Препарат принимают по 6 таблеток по 0,2 г в один прием за 30-60 минут до воздействия ИИ. Так как эффективность препарата снижается через 4 часа, при новой угрозе облучения возможен повторный прием через 4-6 часов.

Противолучевые свойства цистамина были подтверждены снижением числа хромосомных аберраций в клетках костного мозга при радиотерапии онкологических больных. Применение радиопротекторов кратковременного действия нецелесообразно при низкоинтенсивном облучении (<5-10 мГр/час) и длительном воздействии.

Побочные действия. Дискомфорт и жжение в эпигастральной области, тошнота и редко рвота, снижение артериального давления.

Противопоказания. Острые заболевания ЖКТ, острая недостаточность сердечно-сосудистой системы, нарушение функции печени.

Амифостин (этиол – Schering‑Plough, WR‑2721 – США, гаммафос – Россия). Применяется при химио- и радиотерапии онкологических больных для снижения поражения тканей, не вовлеченных в опухолевый рост. Используется для защиты от цитотоксического действия алкилирующих препаратов, митомицина С, препаратов платины. Амифостин снижает цитопению и увеличивает скорость восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов после курса химиотерапии. Снижает лучевое поражение кожи, слизистой кишки и слюнных желез.

Препарат применяют один раз в сутки в дозе 200-500 мг/м² поверхности тела за 30 минут перед каждым облучением внутривенно в течение 15 минут и в дозе 750-900 мг/м² за 30 минут до введения цитостатика. Амифостин в активной форме в плазме крови обнаруживается в течение суток. В клетки проникает в дисульфидной форме через полиаминовую транспортную систему.

Побочные действия. Преходящее снижение систолического АД, реже – повышение диастолического АД, покраснение лица с ощущением тепла, иногда кратковременные обмороки. Часто – тошнота, рвота, икота, поэтому рекомендуют до или вместе с введением амифостина принимать противорвотные средства.

Противопоказания. Артериальная гипотония, дегидратация, беременность, лактация, повышенная чувствительность к соединениям аминотиолов.