Снотворные средства

Вещества, действующие на ЦНС.

Снотворные средства – это лекарственные вещества, которые способны вызывать сон, близкий к физиологическому.

Сон состоит из двух фаз: быстрой и медленной. Если лишить человека фазы быстрого сна(будить в начале этой стадии), то будут наблюдаться расстройства психики, а если лишить медленной фазы сна, то возникнет апатия, депрессия.

Характеристика фаз сна.

1.быстрая (парадоксальная, БДГ - сон). Парадоксальным называют так как электроэнцефалограмма напоминает таковую при бодрствовании(α – ритм, низкоамплитудная, высокочастотная), но при этом более выраженное, чем в фазу медленного сна расслабление скелетной мускулатуры. В эту фазу сна активируются следующие структуры: задний гипоталамус(центр Гесса) – центр включения сна, ретикулярная формация верхних отделов ствола мозга, медиаторы – катехоламины(ацетилхолин). В эту фазу человек видит сны. Наблюдаются тахикардия, повышение артериального давления, увеличение мозгового кровообращения, может быть сомнамбулизм, лунатизм, сноговорение и т. д. Разбудить человека сложнее, чем в медленную фазу сна. Занимает 20 – 25% от общего времени сна.

2.медленный сон. Энцефалограмма содержит сонные веретена. В реализации этой фазы сна участвуют следующие структуры – передний гипоталамус, нижние отделы ретикулярной формации. 75 – 80% времени от общего количества сна. Медиаторы – ГАМК, серотонин, δ – пептид сна.

Медленную фазу сна по глубине делят на 4 подфазы:

· дремота(погружение в сон). На электроэнцефалограмме α – волны, β и ζ. При бессоннице она очень выражена, остальные могут не наступать

· на электроэнцефалограмме ζ – волны и сонные веретена. Из этой фазы человек выходит легко. Наиболее длительна – занимает 50% всего времени сна

· эти две фазы объединяют в одну под названием δ – сон(медленный, глубокий). Третья подфаза переход в эту фазу. Разбудить человека трудно. Именно здесь снятся кошмары. При бессоннице эта фаза не бывает нарушена.

Все снотворные средства должны вызывать сон, близкий к физиологическому, то есть должны не только ускорять наступление сна и увеличивать его продолжительность, но и не менять структуру сна(продолжительность каждой фазы и их чередование).

Фазы сна объединены в циклы, то есть начинается сон с медленной фазы и длится около двух часов. За эти два часа – 20 – 25% быстрый сон(20 минут), остальное медленный. К утру преобладает быстрая фаза сна.

Все снотворные в зависимости от влияния на фазу сна делят на:

1.производные барбитуровой кислоты

2.производные алифатического ряда – хлоралгидрат

Сама барбитуровая кислота не обладает снотворным эффектом, но ее производные обладают, которые получают путем замещения водорода в С5 положении на различные радикалы.

По длительности действия все барбитураты делят на:

1. длительного действия – 6 – 8часов, латентный период – 30 минут. Фенобарбитал, барбитал

2. средней продолжительности действия – 4 – 6 часов, латентный период – 30 минут. Этаминал натрия, барбамил

3. короткого действия(по сути являются наркозными, а не снотворными). Гексенал, тиопентал натрия. Используют только внутривенно.

Связь структуры и действия в ряду производных барбитуровой кислоты

· максимальный эффект у барбитуратов будет, если радикал при С5 будет иметь 5 – 6 углеродных атомов, если 8 и более, то может быть судорожный эффект

· при увеличении радикала при С5, увеличивается их эффект, но снижается продолжительность действия, так как они легче и быстрее подвергаются биотрансформации в печени

· замена одного водорода при С5 на фенильный радикал(фенобарбитал) придает препарату еще и противосудорожное действие, спазмолитическое. Сейчас фенобарбитал используют именно как противоэпилептическое средство. Этот радикал делает фенобарбитал исключением из правила в предыдущем пункте(не подвергается биотрансформации в печени, выводится почками в неизменном виде)

· присоединение в положении С5 вместо кислорода серы(тиобарбитурат), увеличивает липотропность препарата и влияет на фармакокинетику(при внутривенном введении он сначала попадает в ткань мозга, а затем перераспределяется в подкожную жировую клетчатку, постепенно покидает ее, создавая эффект последействия).

Гексенал оказывает короткое действие не из – за перераспределения как тиопентал, а из – за быстрого разрушения в печени.

Механизм действия барбитуратов.

Связан с изменением работы ГАМК – ергического синапса.

ГАМК – ергические синапсы широко представлены в ЦНС, так как ГАМК основной тормозной медиатор в ЦНС(всего их от общего числа синапсов 30 – 50%).

Существуют ГАМКа – рецепторы и ГАМКв – рецепторы.

ГАМКа – рецептор возбуждается баклафеном, оказывает мышечное расслабляющее действие.

ГАМКв – рецептор для снотворных.

ГАМКа – рецептор регулирует работу хлорных каналов и по структуре напоминает никотиновый рецептор.

При взаимодействии ГАМК с ГАМК – рецептором идет открытие хлорного канала, гиперполяризация мембраны, следствием чего является торможение.

ГАМК взаимодействует с α и β – субъединицами, а γ – субъединица является модулятором работы этих ГАМК – рецепторов. С помощью γ – субъединицы можно повысить чувствительность α и β – субъединиц к ГАМК.

Барбитураты обладают способностью связываться со своим местом связывания(сайтом), при этом чувствительность ГАМК – рецептора к своему медиатору повышается. То есть барбитураты являются аллостерическими регуляторами ГАМКа – рецепторов. Но большие дозы барбитуратов сами способны влиять на проницаемость хлорных каналов(выступать в роли ГАМК - миметиков), кроме того влиять на работу кальциевых и натриевых каналов, нарушая ее, а также нарушают высвобождение возбуждающих аминокислот(глютамин). То есть никакой избирательности у барбитуратов нет. Они затрудняют синаптическую передачу в ЦНС, уменьшают активность ретикулярной активирующей системы мозга и ее влияние на кору больших полушарий. При отсутствии внешних воздействий может наступить сон. Таким образом, барбитураты считают снотворными наркозного типа.