Особенности действия

Классификация антибиотиков по спектру действия.

Классификация антибиотиков по клиническому применению.

Классификация антибиотиков по типу действия на микрорганизмы.

Фторхинолоны(системные хинолоны).

Рифампицины.

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

Особенности действия препаратов этой группы.

Лейкозамины.

Механизм воздействия на 50S субъединицу точно неизвестен. Но тоже нарушает синтез белка.

1.тип действия бактериостатический, за исключением аминогликозидов

2.преимущественное влияние на делящиеся клетки

3.преимущественно широкий спектр действия, так как синтез белка универсален

4.достаточно токсичны.

Механизм действия связан с блокадой ДНК – зависимой – РНК – полимеразы, то есть этот препарат нарушает синтез РНК.

Тип действия – в основном бактерицидный, но на некоторые микроорганизмы – бактериостатический.

Спектр действия широкий, но наиболее чувствительны лепры, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза.

Офлоксацин

Норфлоксацин

Пефлоксацин

Ципрофлоксацин(обладает самой хорошей фармакокинетикой).

Эти препараты хинолоны третьего поколения, так как первые два поколения предназначались для лечения мочеполовых инфекций(называются уроантисептики).

Строго говоря не являются антибиотиками, так как получены синтетическим путем. Обладают очень широким спектром действия, широко применяются.

Обладают уникальным механизмом действия, а именно: ингибируют ДНК – гиразу(топоизомеразу 2).

Важной особенностью является то, что ДНК – гираза у бактерий принципиально(по структуре, количеству субъединиц, функциям) отличается от ДНК – гиразы эукариот(клетки человека и грибов). Это объясняет высокую избирательность действия фторхинолонов на микроорганизмы и отсутствие их влияния на грибы.

Тип действия – бактерицидный. То есть должны применяться при неэффективности других антибиотиков(являются антибиотиками резерва).

Особенности действия:

1.бактерицидное действие. На быстроделящиеся клетки эффект проявляется через несколько часов, на медленно делящиеся через 1 – 2 суток.

2.ультраширокий спектр действия(не действует на грибы, вирусы, простейшие, некоторые стафилококки, трепонему)

3.низкая токсичность(но могут быть аллергии).

1.бактерицидный

· β – лактамы

· аминогликозиды

· полимиксины

· полиеновые

· фторхинолоны

· рифампицин

2.бактериостатический

· лейкозамины

· макролиды

· левомицетин

· тетрациклины

эта классификация необходима для верной комбинации антибиотиков. Есть одно главное правило: первые со вторыми не комбинировать(но есть исключения).

1.антибиотики основного ряда

2.антибиотики резерва

Критерии деления:

1.антибиотики основные должны быть более эффективны и менее токсичны

2.в группу резерва относят те антибиотики, к которым быстро развивается привыкание(стрептомицин, эритромицин).

Медленно развивается привыкание к пенициллинам, тетрациклинам.

I. узкого спектра действия(действуют преимущественно на Гр+ флору).

Относят следующие группы:

· биосинтетические пенициллины, неустойчивые к β – лактамазам(ферменты, которые вырабатывают ряд бактерий и которые осуществляют разрыв β – лактамного кольца антибиотиков).

Ø Бензилпенициллина натриевая или калиевая соль(действует 3 – 4 часа)

Ø Новокаиновая соль

Ø Бициллин – 1(бензатина - бензилпенициллин). Вводят внутримышечно. Создает депо лекарственного средства в месте введения, поэтому вводят 1 раз в неделю

Ø Бициллин – 5(состоит из 5 частей). Вводят 1 – 2 раза в месяц для профилактики приступов ревматизма

Ø Феноксиметилпенициллин – единственный препарат, который можно использовать внутрь, так как он кислотоустойчив

Выводятся в основном в неизменном виде, секрецией в почечных канальцах. Следовательно может быть пролонгирован его эффект структурным аналогом пробеницидом(этамидом). Принимают за час до еды или за 2 часа после.

· Полусинтетические пенициллины, устойчивые к β – лактамазам. Это производные изоксазол – пенициллина, к которым относят:

- метициллин

- нафциллин

- оксациллин

- клоксациллин

- диклоксациллин

оксациллин не разрушается β – лактамазами и являются их ингибиторами. Можно сочетать с биосинтетическими или другими полусинтетическими, которые этим ферментом разрушаются. В отличие от природных эта группа кислотоустойчива, следовательно можно использовать внутрь.

Эти две группы действуют на Гр+ потому, что они плохо проникают через поры фосфолипидной оболочки Гр- бактерий.

· Макролиды

Выделяют две генерации: старые(эритромицин, омантомицин, кларитромицин) и новые(рокситромицин, азитромицин, спиромицин).

Спектр действия аналогичен природным ампициллинам, но еще положительно влияют на риккетсии, бруцеллы, хламидии. Применяют при дифтерии, синуситах, отитах, тонзиллитах.

Некоторые авторы относят их к антибиотикам широкого спектра действия, так как они действуют на Гр+ бактерии, но при этом действует и на другие Гр- микроорганизмы.

· Действуют на внутриклеточно расположенные организмы

· Азитромицин(сумамед) избирательно накапливается в клетках так, что его концентрация внутри клетки выше чем в крови в 10 – 100 раз.

Действует на хламидии, микоплазмы, легионеллы, которые могут быть причиной, так называемой атипичной пневмонии.

Отличия сумамеда от «старых»

· Шире спектр действия

· Более длительное действие(у сумамеда период полувыведения 2 – 4 дня, у эритромицина – 2 – 5 часов). Курсовая доза сумамеда: 3 таблетки

· Малотоксичны, но аллергенны(иногда гепатотоксическое действие). Являются ингибиторами ферментов печени.

· Недостаток: быстрое привыкание, которое возникает вследствие того, что происходит метилирование места связывания макролидов с 50 S субъединицей.

II. узкого спектра действия, преимущественно влияющие на Гр- микроорганизмы.

· Полусинтетические пенициллины – амединопенициллины

- Амдиноциллин(использовать только парентерально)

- Пивамдиноциллин(можно внутрь)

Значение группы невелико; можно использовать с 1 – ой для расширения спектра действия.

· Монобактамы

o Азтреоном(β – лактамный антибиотик).

Оказывает бактерицидное действие. Устойчив к действию β – лактамаз, которые продуцируются Гр- флорой, но разрушается β – лактамазами Гр+ флоры.

Действует на протей, гемофильная, синегнойная палочки.

Может быть альтернативой аминогликозидов, так как менее токсичен. Применяют в комбинациях при сепсисе, перитонитах, болезнях мочевыделительной системы.

Побочные эффекты

o Тошнота

o Рвота

o Диарея

o Аллергические реакции(реже чем у пенициллина)

III. Широкого спектра действия

1. Полусинтетические пенициллины, неустойчивые к действию β – лактамаз:

· Аминопенициллины(ампициллин, амоксициллин). Перекрывают спектр действия природных пенициллинов, то есть действуют на кишечную группу бактерий: кишечная палочка, протей, сальмонеллы, шигеллы. Не действуют синегнойную. В отличие от природных кислотоустойчивы, то есть могут применять внутрь.

· Карбоксипенициллины(карбенициллин, тикарциллин).

Особенности: антисинегнойные, так как синегнойные палочка максимально чувствительна, также подавляет протей. Применяют при пиелонефрите, перитоните, пневмонии и прочее.

· Уреидопенициллины(пиперациллин, азлоциллин). Тоже антисинегнойные.

б и в подгруппы применяются только парентерально, но высокотоксичны(аллергии, нейротоксичность, нефротоксичность, на кровь). Быстро развивается вторичная резистентность.

Вся группа полусинтетических пенициллинов более гидрофильна чем природные, то есть легче проникают через поры мембраны.

· Ингибиторозащищенные пенициллины – это комбинация полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия с ингибиторами β - лактамаз(тем более широкий спектр действия чем у а, б, в).

К ним относят: клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактерин, оксациллин.

Они блокируют β – лактамазы и таким образом работают по типу «суицидального субстрата».

Комбинированные препараты

· Алепициллин + оксациллин = ампиокс

· Ампициллин + сульбактам = уназин, сультамициллин

· Амоксициллин + клавулоновая кислота = амоксиклав

· Тикарциллин + клавулоновая кислота = тименцин

· Пиперациллин + тазобактам = тазоцин

· Цефалоспорины. В основном антибиотики резерва, так как высокотоксичны. В зависимости от способности микроорганизмов вырабатывать устойчивость к этим препаратам, а в еще большей степени от спектра действия делятся на 4 категории:

a. Препарат для приема внутрь – цефалексин и для парентерального введения – цефазолин. Имеют спектр действия сочетающий таковой ампициллина и природных пенициллинов, то есть действуют на Гр+ флору, продуцирующие β – лактамазы, но разрушаются β – лактамазами Гр- бактерий. Нефротоксичны(не сочетаются с другими нефротоксичными препаратами – аминогликозидами, мочегонными).

b. Для парентерального введения – цефуроксим, цефамандол и для приема внутрь – цефуроксим, цефаклор. Спектр действия аналогичен спектру действия 1 – ой категории, но они менее эффективны в отношении Гр+ флоры и дополнительно действуют на энтеробактерии и индолположительный протей. Устойчивы к β – лактамазам. Не действуют на синегнойную палочку.

c. Цефаперазон – может вызвать диарею, так как выводится с желчью в кишечник. Может вызвать кровотечение, так как может вызвать гипопротромбинемию, вызвать тромбоцитопению. К этой группе относят также цефотаксим, цефтазидим, цефтибутен. Эти три препарата обладают высокой устойчивостью к β – лактамазам, умеренно подавляют синегнойную палочку, протей, бактероиды. Уступают первой и второй категории по воздействию на Гр- кокки. Спектр действия смещен в сторону Гр- флоры. К ним нечувствительны энтерококки, клостридии, легионеллы, микоплазмы, хламидии. ОСОБЕННОСТЬ: многие препараты хорошо проникают через ГЭБ и могут быть использованы для лечения менингитов, особенно вызванных менинго – и пневмококками.

d. Цефпиром. Очень широкий спектр действия: действует на синегнойную палочку, одинаково эффективен в отношении Гр- и Гр+ микробов, также действует на мультирезистентные микроорганизмы. Это связано с их способностью легко проходить через фосфолипидную оболочку микроорганизмов и высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам. Но из спектра их действия выпадают бактероиды, поэтому их эффективно комбинировать с карбокси – и уреидопенициллинами.

2. карбопенемы.

Делят на два поколения.

ИМИПЕНЕМ. Разрушается дегидропептидазой в почках, при этом образуются нефротоксические продукты.

ТИЕНАМ – комбинация имипенема и циластатина(ингибитор дегидропептидаз почек). То есть менее токсичен в отношении почек.

МЕРОПЕНЕМ – не разлагается карбоксипептидазами почек.

Вводятся только парентерально.

ОСОБЕННОСТИ: лучше и быстрее чем другие β – лактамы проникают в микробную клетку, так как имеют более мелкую молекулу. Обладают высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам, причем не только к ПСБ2(к которым имеют сродство большинство антибиотиков), но и к ПСБ4, 7 и ПСБ1β. Вследствие этого действуют на энтерококки, пневмококки.

Карбопенемы обладают ультрашироким спектром действия – один карбопенем может заменить комбинацию четырех антибиотиков как цефалоспорин + аминогликозид + ампициллин + метронидазол. Но не действует на микобактерии, хламидии, лепры, грибы.

Карбопенемы обладают постбиотическим эффектом в течение 7 – 9 часов(микроорганизмы не способны к делению в течение этого времени после удаления препарата из организма). Этот эффект направлен и на Гр+, и на Гр-.

Препараты препятствуют выделению эндотоксинов микроорганизмами.

Являются антибиотиками резерва, поскольку их стараются сохранить как очень хорошо действующие, к которым не развилась вторичная резистентность. Поэтому используются только при очень тяжелых инфекциях – гинекологическая, хирургическая.

3. макролиды.

Относят рокситромицин, азитромицин(сумамед), спиромицин.

В отличие от левомицетина действуют на Гр- кокки, на некоторые бактерии(кампилобактер, листерии, микобактерии). Хорошо действуют на внутриклеточно расположенные организмы: хламидии, легионеллы. Сумамед эффективен в отношении половых инфекций, вызванных спирохетами, трихомонадами и т. д.

ОСОБЕННОСТИ:

a. полное и быстрое всасывание из ЖКТ(кларитромицин, рокситромицин) в независимости от рН и количества пищи. Эритромицин разлагается в кислой среде.

b. очень длительное действие – время полувыведения эритромицина – 2 – 5 часов, а азитромицина – 2 – 4 дня. Поэтому обычный курс лечения сумамедом – 3 таблетки.

c. Сумамед накапливается в клетках в концентрации в 10 – 100 раз большей, чем в плазме.

d. К макролидам быстро развивается вторичная резистентность(причина – метилирование места связывания с 50 S субъединицей рибосом бактерий)

4. аминогликозиды (бактерицидного типа действия).

Делятся на три генерации:

a. стрептомицин(применяется для лечения туберкулеза), неомицин, канамицин. Эффективны в отношении кислотоустойчивых микроорганизмов. Но не проникают в клетку, то есть не действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии. Неомицин очень токсичен, поэтому применяют внутрь с целью осуществить санацию кишечника перед операцией. Редко применяют для лечения энтероколитов, так как действует в ЖКТ. Реже применяют местно для лечения пиодермии, инфекций глаза. к ним очень быстро развивается привыкание(причина – разрушаются 15 видами ферментов).

b. Гентамицин, тобрамицин, амикацин. Активны в отношении синегнойной палочки и тех микроорганизмов, которые устойчивы к первой генерации, поскольку разрушаются 10 видами ферментов.

c. Нетилмицин. Менее чем первые две генерации ото – и вестибулотоксичен, а также к нему медленнее развивается привыкание, так как разрушается тремя видами ферментов.

В основном это препараты резерва.

Другие механизмы появления резистентных штаммов

· Снижение проницаемости пориновых каналов в клеточной стенке Гр- бактерий

· Нарушение связывания со своим сайтом на рибосомах микроорганизмов

· Выброс антибиотика из клетки микроорганизма

5. тетрациклины.

Являются бактериостатиками.

Не влияют на: стафилококки, энтерококки, бактероиды, микобактерии туберкулеза и лепры, синегнойную палочку, простейшие, грибы.

Спектр действия похож на левомицетин, но они не действуют на бактероиды и гемофильную палочку, но зато влияют на некоторые простейшие(амеба).

Не очень широко применяются, так как за годы их применения выработались устойчивые штаммы, также обладают многими побочными эффектами. Способны вызывать суперинфекцию(:* кандидомикозы – лечение проводят противогрибковыми препаратами - нистатин). Очень опасна суперинфекция, вызванная клостридией, в результате которой развивается псевдомембранозный колит(боли в желудке, изъязвление толстого кишечника); для лечения назначают гликопептид ванкомицин или метронидазол.

Тетрациклины могут быть классифицированы следующим образом:

· природные – тетрациклин, окситетрациклин. Очень биодоступны – 60 – 70%, в кишечнике образуют нерастворимые комплексы с двухвалентными ионами, очень сильное раздражающее действие на желудок, гепатотоксичны, так как в результате их метаболизма образуются радикалы ее повреждающие.

· Полусинтетические – доксициклин, метациклин. Биодоступность абсолютна. Не в такой сильной степени связывают ионы и раздражают ЖКТ, менее гепатотоксичны. Назначают при особо опасных инфекциях: чума, бруцеллез, туляремия, холера, сибирская язва. Часто в сочетании с аминогликозидами.

6. левомицетин.

Бактериостатик. Спектр действия смотри выше.

Является резервным из – за высокой токсичности, особенно гематотоксичен.

Применяют при сальмонеллезе, риккетсиозах(когда не поддаются лечению тетрациклином), брюшном тифе.

7. рифампицин.

Бактериостатик.

Действует на кислотоустойчивые микроорганизмы: микобактерии туберкулеза и лепры, а также на бактероиды, протей, шигеллы, сальмонеллы, гемофильную палочку, на внутриклеточные микроорганизмы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: аллергические, диспепсические, нарушения функции печени, при применении все экскреты могут окрашиваться в красный цвет(моча, слюни, кал и т. д.)

IV. противогрибковые антибиотики.

1.полиеновой структуры

· нистатин – действует на грибки рода «Candida», амебы, лейшмании.

· Леворин – на грибки рода «Candida», трихомонады.

· АмфотерицинБ – действует на грибки рода «Candida», плесневые грибы, возбудителей системных микозов, простейших(трипаносомы).

2.гризеофульвин. При дерматомикозах(внутрь). Чтобы он проник во все слои кожи необходим длительный курс лечения(30 – 60 дней), если грибок ногтей до 8 месяцев. Является индуктором ферментов печени, гематотоксичен, гепатотоксичен, токсичен для почек, вызывает периферические невриты.