Клинический пример 18

Таблица 65

Удл - удлинение теста, Удл/°° - удлинение / тест не определяется в течение времени измерения.

Патология гемостаза

Однако все эти тесты могут проявляться не только в стадии гиперкоагуляции при ДВС-син-дроме, но и при тромбообразовании, при массив­ной тромболитической терапии. Например, при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда несколько маркеров активации гемос­таза, как правило, дают положительную инфор­мацию. Это тесты на фибринопептид А (ФПА), комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ), продук­ты паракоагуляции, D-димеры. При врожденной

тромбофилии из-за дефицита протеина С или S примерно у ¹/4 пациентов выявляют увеличение ТАТ или других маркеров активации гемостаза даже без каких-либо признаков острых тромбо­зов. В то же время часто при наличии тромбов не определяются маркеры тромбообразования. По­этому лабораторные тесты, даже в совокупнос­ти, играют вспомогательную роль в постановке диагноза ДВС-синдром.

Клинический пример 17

Больная 59 лет. Острый промиелоцитарный лейкоз. ДВС (?).

В области верхних, нижних конечностей ге­матомы.

Коагулологическое обследование: НЬ 118 г/л, тромбоциты - единичные, АЧТВ 65 с (норма 35-45 с), ПИ 49%, ТВ >60 с, фибриноген 0,7 г/л, лизис эуглобулиновой фракции 75 мин (норма

140-240 мин), ПДФ (латекс-тест) 10-40 мг/мл (норма - отр.), агрегация тромбоцитов с АДФ отсутствует.

Заключение: на фоне резкой гипофибриноге-немии отмечается значительное замедление про-тромбиназообразования по внешнему и внутрен­нему путям. Активация фибринолиза. Агрегация на фоне выраженной тромбоцитопении отсут­ствует.

Диагностика ДВС-синдрома

Диагностика острого ДВС-синдрома начина­ется с оценки клинической ситуации. При подо­зрении на возможность развития острого ДВС рекомендуется срочно исследовать число тромбо­цитов и содержание фибриногена, что позволит избежать ошибочных выводов, так как часто при патологических состояниях, приводящих к раз­витию острого ДВС, уровень тромбоцитов и фиб­риногена может быть повышен. В этих случаях снижение числа тромбоцитов и уровня фибри­ногена до нормальных величин является серь­езным основанием для подозрения на начало ДВС. В этом случае рационально, кроме числа тромбо­цитов и концентрации фибриногена, провести об­щие скрининговые тесты - ПВ, АЧТВ и ТВ, а так­же исследовать активность естественных антико­агулянтов, прежде всего антитромбина. Однако при трактовке общих скрининговых тестов сле­дует помнить, что на показатели ПВ и АЧТВ в значительной степени влияет тромбин. После­дний в избытке имеется в плазме больных с ост­рым ДВС и может стать причиной нормальных результатов даже на фоне значительного сниже­ния прокоагулянтов. Поэтому для подтверждения диагноза ДВС рекомендуется провести специаль-

ные тесты на повышенное образование тромби­на и плазмина.

Диагностика хронического ДВС-синдрома требует тщательной оценки клинических и лабо­раторных данных. Для хронического ДВС-синд­рома характерно повышение маркеров тромби-немии, в том числе D-димеров.

Основные тесты, указывающие на активацию свертывающей системы, - это тесты, выявляемые иммунохимическими методами. Моноклональ-ные антитела, используемые в этих тестах, позво­ляют идентифицировать состояние факторов как «активное» или «неактивное» или как «заблоки­рованное ингибиторами», что бывает очень важ­ным с точки зрения диагностики. Методы ELISA, иммунофлуоресценции или турбидиметрии и не­фелометрии существенно расширяют возможно­сти клинико-диагностической лаборатории в комплексной оценке и выявлении механизмов ак­тивации системы гемостаза. Ручные методы ла­текс-агглютинации также достаточно широко используются в диагностике механизмов наруше­ния гемостаза, но они постепенно заменяются ав­томатизированными методами иммунохимии. Все более активно в клинику внедряются эксп­ресс-тесты прикроватной диагностики (D-диме-

Патология гемостаза

ры, фибринопептиды, ТАТ), основанные на прин­ципе иммуно диффузии.

Определение D-димеров имеет высокую ди­агностическую чувствительность, но относитель­но низкую специфичность для ДВС-синдрома (табл. 66). Высокая чувствительность - показатель наибольшей надежности; использование этого те­ста гарантирует выявление ДВС. Низкая специ-

фичность обусловлена ложноположительными ре­зультатами, объясняется это тем, что данный тест фактически выявляет продукты деградации по­перечно-сшитого фибрина, который составляет ос­нову любых тромбов и не зависит от причины их образования. Поэтому этот тест выявляет лизис нерастворимого фибрина, а реактивный фибри-нолиз - практически обязательный элемент ДВС.

Таблица 66

Сравнительная характеристика специфичности и чувствительности диагностики ДВС-синдрома

Локализованное внутрисосулистое свертывание крови (ЛВС)

ЛВС - патологическое состояние, связанное с потреблением факторов свертывания крови, проис­ходящим в строго анатомически ограниченном уча­стке, как правило, в области сосудистых аномалий.

Лабораторные изменения при ЛВС характе­ризуются тромбоцитопенией, гипофибриногене-мией, повышением количества продуктов дегра­дации фибриногена/фибрина или D-димеров. Со­стояние почти никогда не связано с окклюзией микроциркуляторного русла и ишемией органов.

Основные патологические состояния, кото­рые приводят к ЛВС:

1. Аневризма аорты. Синдром потребления при
аневризме аорты может быть значительно
выражен и приводить к развитию геморраги­
ческих проявлений.

2. Гемангиомы. Выраженность синдрома по­
требления часто зависит от размеров опухо­
ли. Геморрагический синдром в этих случаях
связан не только с коагулопатией и тромбо­
цитопенией, но и с повышенной кровоточи­
востью из измененных сосудов.

3. При некоторых заболеваниях почек, особен­
но при возникновении реакции отторжения

аллогенного почечного трансплантата, возни­кает процесс потребления фибриногена, при котором лабораторно находят повышение продуктов деградации фибриногена/фибрина в моче, тогда как в крови эти показатели по­вышены незначительно или нормальные.

Сахарный диабет

Микро- и макроангиопатии при сахарном диа­бете сопровождаются существенными поврежде­ниями сосудистого эндотелия (рис. 149). При хро­нической гипергликемии гликопротеины сосуди­стого гликокаликса, тромбоцитов и других кле­ток крови подвергаются неферментативному гли-кированию, что сопровождается нарушением их функциональных свойств. Очевидно, с этим свя­зано нарушение системной сосудистой проница­емости, потеря антиадгезивных свойств сосудис­того эндотелия, усиление тромбообразования и, в результате, формирование микро- и макроан­гиопатии, сопровождающееся лабильностью всей системы гемостаза. У больных сахарным диабе­том, особенно страдающих ретино- и нефропати-

Патология гемостаза

ями, должен проводиться контроль состояния со-судисто-тромбоцитарного гемостаза.

Повышенное артериальное давление и гемодинамическое напряжение сдвига

Повышенное артериальное давление и напря­жение сдвига могут быть причиной повреждения сосудистой стенки и активного пристеночного тромбообразования. Турбулентные потоки кро­ви в местах бифуркации, участках отхождения боковых артерий от аорты (рис. 150), выступаю­щих в просвет атероматозных бляшек, наиболее уязвимы для развития атеротромбоза. При хро­ническом повышении системного давления риск патологического тромбообразования существен­но возрастает.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром -два близких заболевания, характеризующихся диффузной окклюзией артериол и капилляров, вызывающей ишемическую дисфункцию многих органов.

Этиология:

• Шигатоксин-продуцирующие Е. coli - наибо­лее распространенная причина развития ге-

Рис. 149. Эндотелиальный покров пупочной вены боль­ной некомпенсированным сахарным диабетом. Много­численные аргирофильные клетки свидетельствуют о нару­шении целостности и проницаемости эндотелиального по­крова. На эндотелии часто обнаруживаются адгезирован-ные тромбоциты и лейкоциты

молитико-уремического синдрома у малень­ких детей, однако может служить причиной тромботической тромбоцитопенической пур­пуры и гемолитико-уремического синдрома в любом возрасте.

• Другие инфекции, в частности S. dysenterie
(тип I), Shigella.

• Лекарства, чаще всего хинин, митомицин С
и циклоспорины.

• Трансплантация костного мозга.

• Онкологические заболевания.

• Осложнения беременности и родов, особен­
но преэклампсия.

• Аутоиммунные заболевания.

Рис. 150. Повреждение эндотелиального покрова в об­ласти гемодинамического напряженияу места отхож­дения межреберных артерий от аорты

Патогенез обоих заболеваний. В основе обо­их заболеваний лежит, по-видимому, высвобож­дение сверхвысокомолекулярного фактора Вил-лебранда из депо вследствие поражения эндоте­лия и тромбоцитов. Фактор Виллебранда со сверхвысокой молекулярной массой связывается с тромбоцитами, активирует их, вызывает обра­зование тромбоцитарных микросгустков и их отложение в микроциркуляторном русле с разви­тием ишемии и органной симптоматики. Разли­чие в патогенезе этих двух заболеваний заключа­ется в том, что у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой снижена актив­ность плазменных металлопротеаз, редуцирую­щих фактор Виллебранда, а у пациентов с гемо-литико-уремическим синдромом их активность нормальная. Разрушение эритроцитов при этих

Патология гемостаза

состояниях является следствием повреждающего воздействия на них сил тока крови. На участках микроциркуляторного русла, частично обтуриро-ванных микротромбами, повышается интенсив­ность механического воздействия на клетки кро­ви, что приводит к внутрисосудистому гемолизу. В табл. 67 даны сравнительные характеристики тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома.

Помимо поражения почек и ЦНС, для паци­ентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой и гемолитико-уремическим синдромом характерны микроангиопатическая гемолитичес­кая анемия, тромбоцитопения, нарушения со сто­роны желудочно-кишечного тракта (боль, диарея, тошнота, рвота).

Лабораторная картина. Исследование мазков крови выявляет нарастающую фрагментацию эритроцитов (в первые часы признаков фрагмен­тации может не быть или она минимальна) и тромбоцитопению. При исследовании на гемато­логическом анализаторе характерно увеличение показателя RDW, уменьшение MCV и PLT. В био­химическом анализе крови - изменение непрямо-

го билирубина, повышение активности лактатде-гидрогеназы пропорционально интенсивности ге­молиза.

Приобретенные нарушения гемостаза, ассоциированные с парапротеинемиями

Приобретенные нарушения гемостаза, ассо­циированные с парапротеинемиями, возникают при множественной миеломе, макроглобулине-мии Вальденстрема, хроническом лимфолейко-зе, злокачественной лимфоме, моноклональных гаммапатиях, амилоидозе, реже при некоторых других заболеваниях.

Патогенез этих нарушений следующий. Выра­батываемые опухолями моноклональные иммуно­глобулины связываются с тромбоцитами и белка­ми. Фиксированные на тромбоцитах антитела при­водят к тромбоцитопении, нарушению функции тромбоцитов или к их сочетанию. В том числе мо­жет возникать приобретенный синдром Виллебран-да. Клинически эти нарушения могут проявляться повышенной кровоточивостью по микроциркуля-торному типу, значительным удлинением тромби-

Таблица 67

Сравнительная характеристика тромботической тромбоцитопенической пурпуры

и гемолитико-уремического синдрома

Патология гемостаза

нового времени, однако геморрагических проявле­ний может и не быть. Влияние парапротеинов на коагуляционное звено гемостаза чаще выражается в нарушении полимеризации фибрина, кроме того,

описаны случаи ингибирования фактора VIII, дру­гих факторов свертывания крови, белков системы фибринолиза и возникновение лабораторного фе­номена волчаночного антикоагулянта.

Приобретенные нарушения гемостаза у новорожденных и детей первого полугода жизни

Геморрагическая болезнь новорожденных

Геморрагическая болезнь новорожденных воз­никает вследствие дефицита витамина К. Основ­ное проявление геморрагической болезни - гемор­рагический синдром, преимущественно по гема-томному типу за счет значительного снижения ви-тамин-К-зависимых белков в плазме. В табл. 68 представлены классификация и характеристики геморрагической болезни новорожденных.

Диагностика геморрагической болезни но­ворожденных основана на наличии геморраги­ческого синдрома и лабораторных данных о дефиците витамин-К-зависимых факторов свертывания крови. Дифференциальная диаг­ностика геморрагических состояний в перио­де новорожденности, основанная на скринин-говых лабораторных тестах, представлена в табл. 69.

Характеристика геморрагической болезни новорожденных

Таблица 68

Мальчик 2 мес. Поступил с жалобами на дли­тельные кровотечения из травм кожи. В анамне­зе: у матери токсикоз в течение всей беременнос­ти, ребенок родился на 4 недели раньше срока. После рождения поставлен диагноз: внутриутроб­ное инфицирование плода. Однако из роддома родители с ребенком ушли домой. В течение пер-

вых 2 месяцев отмечалось небольшое отставание в весе. За 2 недели до поступления перенес ОРЗ. Получал дома лечение препаратами Називин, Амброгексал, Сумамед. После выздоровления был взят анализ капиллярной крови из пальца. Кровотечение из места прокола продолжалось более 2 суток. Геморрагических проявлений у родственников не было.

Патология гемостаза

Таблица 69

Дифференциальная диагностика геморрагических состояний у новорожденных и грудных детей на основании данных лабораторного скрининга

При поступлении: состояние средней тяжес­ти, на коже единичные геморрагические элемен­ты - экхимозы и петехии. Из места прокола кожи незначительное кровотечение.

В этом случае необходимо проводить диф­ференциальный диагноз между тромбоцитопе-нией, врожденным нарушением функции тром­боцитов, геморрагической болезнью новорож­денных, некоторыми врожденными коагулопа-тиями. Провести подробное коагулологическое исследование в момент поступления было невоз­можно, выполнили коагулологический скри­нинг.

Результаты скрининга: время кровотечения значительно удлинено (не определяется), количе­ство тромбоцитов 220 х 10⁹/л, АЧТВ 80 с (норма

до 43 с), протромбиновое время более 60 с (нор­ма 10-14 с), фибриноген 1,8 г/л.

Учитывая результаты скрининга, необходимо проводить дифференциальный диагноз между гемор­рагической болезнью новорожденных, изолирован­ным дефицитом факторов X или II, врожденным заболеванием печени с нарушением синтеза белков.

Для уточнения диагноза было проведено иссле­дование активности факторов VIII -120%, IX -15%, V - 80%, VII - 6%, X - 8%, II - 25%. Эти результаты позволили подтвердить диагноз: геморрагическая болезнь новорожденных. Проведено лечение концен­тратом протромбинового комплекса, витамином К. Кровотечение было остановлено. Подробное коагу­лологическое исследование, проведенное через 3 дня, показало нормальные результаты всех тестов.

ДВС-синдром

ДВС в период новорожденности возникает относительно часто, поскольку содержание инги­биторов свертывания крови (протеинов С и S) ниже, чем в более старшем возрасте. Лаборатор­ные маркеры активации свертывания крови повы­шаются так же, как и в более старшем возрасте.

Тромбоцитопении

Трансиммунная тромбоцитопеническая пурпу­ра у детей первого полугодия жизни является след-

ствием чресплацентарного проникновения антител к тромбоцитам из материнской крови. Это состоя­ние, как правило, не вызывает тяжелых геморраги­ческих проявлений и редко нуждается в коррекции. Тромбоцитопения проходит до 6-месячного возра­ста. Диагностика аналогична описанной в разделе, посвященном тромбоцитопениям.

Тромбозы у новорожденных детей

Распространенность в первом полугодии жиз­ни тромботических эпизодов оценивается как 5,1:100 000 новорожденных, а после 6 месяцев сред-

Патология гемостаза

няя частота встречаемости тромботических эпизо­дов у детей колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 000 в год. Литературные данные не позволяют сделать одно­значных выводов о соотношении артериальных и венозных тромбозов у детей, однако последние встречаются примерно в 2 раза чаще. Причина от­носительно большей частоты тромбозов у детей первых месяцев жизни кроется, по-видимому, в низ­ком соотношении активности протеинов С и S к ак­тивности факторов V и VIII.Однако тромбозы у детей почти всегда связаны с комплексным нару­шением гемостаза. Исключение составляют случаи генетически обусловленного значительного сниже­ния активности естественных ингибиторов сверты­вания крови - протеинов С, S, антитромбина III.