Лекция № 10, 11

Вещества, уменьшающие работу холинергического

синапса(блокаторы только прямого типа действия).

М – холиноблокаторы.

Обладают высоким аффинитетом к М – холинорецепорам, но не обладают внутренней активностью. Их сродство к рецепторам выше, чем у миметиков.

Поэтому между М – миметиками и М – блокаторами существует состояние одностороннего конкурентного антагонизма(в сторону блокаторов).

М – холиноблокаторы:

1. вещества растительного происхождения – алкалоиды белены, дурмана, крестовника(атропин, скополамин, платифиллин). Содержат третичные амины, то есть имеет место центральный эффект.

2. синтетические – метацин, пирензепин(гастрозепин), ипратропиум бромид(итроп, атровент).

Эффекты:

Устраняют эффекты ацетилхолина, прямых холиномиметиков и непрямых(антиацетилхолинэстеразных) на М – холинорецепторы. Таким образом выключают воздействие парасимпатической нервной системы на все органы, получающие этот вид иннервации. Создают искусственное преобладание симпатической нервной системы.:* атропин.

1. влияние является дозозависимым.

Наиболее чувствительны железы(сухость), сердце(тахикардия, усиление проводимости). Средняя чувствительность – спазм(резорбтивный эффект), мидриаз, паралич аккомодации. В токсических дозах – уменьшение секреции HCl

Эффекты в целом:

1. сухость, затруднение глотания, тахикардия, но удельный объем примерно постоянен. Гладкие миоциты расслабляются, уменьшается перистальтика.

2. токсические дозы – уменьшение секреции соляной кислоты в желудке.

Атропин оказывает влияние на ЦНС.

Синтетические препараты(четвертичные аммонийные основания) не влияют на ЦНС, а природные(алкалоиды) – третичные аммонийные основания оказывают влияние на ЦНС, но эффект их различен, так как дозозависим.

АТРОПИН в терапевтических дозах:

· угнетает рвотный центр, двигательные зоны коры, экстрапирамидные структуры(могут использоваться при лечении паркинсонизма)

· стимулирует дыхательный центр

в токсических дозах вызывает возбуждение, судороги, искусственный психоз.

Скополамин по влиянию на ЦНС вызывает эффекты противоположные действию атропина:

· угнетение рвотного центра

· седативных эффект

· угнетает экстрапирамидную систему

ПЛАТИФИЛЛИН(алкалоид крестовника) – центральный эффект слабый; угнетает в основном сосудодвигательный центр.

В спектре действия присутствует папавериноподобное действие(расслабляет гладкие мышцы) – спазмолитическое миотропное. Как М – блокатор значительно слабее, чем атропин и скополамин.

Местное действие М – блокаторов на глаз:

Для всех М – блокаторов характерны три эффекта:

1. мидриаз за счет блока круговой мышцы(М₃ - рецепторов), вследствие чего она расслабляется.

2. расширение зрачка, вследствие чего повышается внутриглазное давление, так как уменьшается отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза во внутренние среды по фонтаннову пространству и шлеммову каналу.

Абсолютное противопоказание – глаукома, люди, у которых мелкая передняя камера глаза.

3. паралич аккомодации.

Блок М₃ – рецепторов цилиарной мышцы, вследствие чего она расслабляется, тянет за собой хрусталик, который становится максимально вытянутым, то есть устанавливается на дальнее видение(искусственная дальнозоркость). Возникает фотофобия.

4. только для атропина! Некоторое анестезирующее действие, так как в его состав входит анестетик, близкий по структуре к кокаину.

Различия во влиянии на глаз:

· атропин очень длительно – 7 –12 дней

· скополамин – 5 – 7 дней, но его влияние сильнее, чем у атропина

· платифиллин – расширение зрачков на несколько часов, но не вызывает паралич аккомодации.

Таким образом, из этих различий вытекают различные показания к применению:

1. лечение ирита – атропин, так как он на длительное время расширяет зрачок. Некоторое обезболивающее действие атропина. Так как хрусталик максимально удален от роговицы, то нет спаек.

2. для диагностических целей – осмотр глазного дна – платифиллин, а точнее α – миметики(мезатон или эфедрин).

3. для подбора очков.

Резорбтивные эффекты М – блокаторов. Показания к применению.

1. премедикация. Чаще всего атропином, но может быть использован скополамин. При их применении дозу наркоза уменьшают, так как он угнетают ЦНС. Положительные эффекты при применении атропина или скополамина в качестве средств премедикации состоят в их воздействии на секрецию желез(уменьшение) – особенно при ингаляционном наркозе и устранении влияния вагуса на операционную область(так как возможна вагусная остановка сердца).

2. почечные и печеночные колики, а также спастическая непроходимость кишечника. Действует за счет устранения влияния вагуса. Используют платифиллин, атропин.

3. язвенная болезнь желудка. Используют перензипин, так как он обладает избирательным действием на М₁ – рецепторы не исполнительных органов, а парасимпатических ганглиев, иннервирующих кишечник и желудок. Таким образом вызывает в основном уменьшение секреции НСl в желудке, но не уменьшает продукцию слизи, то есть обладает еще и гастропротективным действием. Снимает спазм.

4. бронхоспазм. Наиболее часто применяют – платифиллин, метацин, атропин(например в составе осмотического сбора). Можно использовать при бронхитах, эмфиземе.

При бронхиальной астме не являются препаратами выбора, так как они снижают секрецию желез, подсушивают слизистую, затрудняют отхаркивание(:*атропин). Лучше использовать ипратропиум бромид при бронхиальной астме, так как его вводят ингаляционно, вследствие чего не развиваются его резорбтивные эффекты.

5. атриовентрикулярная блокада(брадикардия). Используют атропин, метацин.

6. отравления М – миметиками и антиацетилхолинэстеразными средствами.

Острое отравление атропином.

Наиболее часто встречается у детей при поедании белены и при закапывании в глаз токсических доз атропина.

СИМПТОМЫ.

Сухость во рту, затруднение глотания, резкое расширение зрачков, афагия, покраснение кожи, расширение сосудов вследствие нарушения потоотделения. Затруднение мочеиспускания, дефекации. Тахикардия, психические расстройства(сначала возбуждение, затем угнетение).

ПОМОЩЬ.

· Промывание желудка с использованием адсорбентов

· Введение специфических антидотов – антиацетилхолинэстеразных средств(прозерин, или физостигмин, который обладает центральным действием).

· Симптоматическая терапия – сибазон для купирования судорог, ИВЛ, дача кислорода.

Н – холиноблокаторы.

1. ганглиоблокаторы

2. миорелаксанты

Ганглиоблокаторы.

Устраняют эффекты холиномиметиков прямого и непрямого типов действия на Н – холинорецепторы вегетативных ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка.

Н – холинорецепторы расположены на:

· вегетативные ганглии

· скелетные мышцы

· мозговой слой надпочечников

· каротидный клубочек

· ЦНС

Ганглиоблокаторы не оказывают влияния на ЦНС, так как являются четвертичными аммонийными основаниями, и на скелетную мускулатуру.

Тропность к Н_н – рецепторам обусловлена строением ганглиоблокатора. Как правило, это бисчетветвертичные аммонийные основания, которые между четырьмя атомами азота содержат 5 – 6 атомов углерода.

Тогда как миорелаксанты(курареподобные), имея такую же структуру, имеют между атомами азота 9 – 12 атомов углерода. Имеют тропность к Н_м – рецепторам.

Механизм антидеполяризации.

Большинство ганглиоблокаторов, блокируя Н – рецепторы, препятствуют проникновению натрия в клетку. Но некоторые(пирензепин, гигроний) способны непосредственно блокировать натриевый канал в открытом состоянии.

Классификация лекарственных препаратов по химическому строению:

1. бисчетвертичные(являются самыми сильными) – бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад(содержит четвертичную серу).

2. третичные амины – пахикарпин, пирилен.

Классификация лекарственных средств по длительности действия:

1. короткого действия – 5 – 15 минут – гигроний, арфонад.

2. средней продолжительности(при внутривенном введении 30 – 60 минут) – пентамин(2 – 3 часа внутримышечно), бензогексоний(3 – 4 часа).

3. длительного действия – пирилен(4 – 6 часов, иногда до 12 часов),

пахикарпин(6 – 8 часов).

Особенности действия.

· На фоне их действия эффект прямых холино – и адреномиметиков усиливается, так как имеет место денервация. А эффект непрямых, соответственно, снижается.

· Выраженность действия будет зависеть от исходного тонуса и значительности влияния того или иного отдела вегетативной нервной системы на функцию конкретного органа. Зависит от значимости влияния симпатики или парасимпатики. Более значимо влияние парасимпатики, то есть идет ее выключение(сердце, глаз, бронхи, ЖКТ). Но для некоторых органов наоборот более значимо влияние симпатики.

Эффекты.

1. выключение симпатического ганглия – значимо для уменьшения артериального давления, за счет:

· блокада симпатического ганглия

· ослабление МОС

· блокада мозгового слоя надпочечников, что уменьшает синтез адреналина.

Артериальное давление уменьшается по ортостатическому типу, так как расширяются артерии и вены, и устраняются симпатические рефлексы, участвующие в перераспределении крови.

2. выключение парасимпатического ганглия – значимо для всех остальных органов. Эффект подобен атропину – снижение секреции желез, тонуса гладких миоцитов, паралич аккомодации и так далее.

Недостатки ганглиоблокаторов:

· широкий спектр действия

· быстрая толерантность

· большинство не может всасываться в ЖКТ

Показания к применению.

1. отек мозга и легких(сосуды расширяются, кровь перераспределяется на периферию, вследствие чего снижается венозный возврат, идет разгрузка легких)

2. управляемая гипотония. При внутривенном введении используют ганглиоблокаторы короткого действия(бензогексоний, арфонад).

3. нарушения периферического кровообращения(эндоартериите, ранах).

4. купирование гипертонического криза. Для лечения не применяют. Может привести к ортостатическому коллапсу. Используют бензогексоний, пентамин.

Очень редко используют при лечении тяжелой формы гипертонической болезни третичные аммонийные ганглиоблокаторы(пирилен). Можно вводить внутрь.

5. стимуляция родовой деятельности. Используют пахикарпин(особенно выражен эффект при пониженном артериальном давлении)

6. устранение избыточного парасимпатического тонуса(используют очень редко).

Осложнения при применении ганглиоблокаторов:

· ортостатический коллапс

· паралич аккомодации

· увеличение внутриглазного давления

· сухость

· нарушение мочеиспускания

· атонические запоры

Острое отравление.

Чаще всего пахикарпином.

Симптомы – головокружение, снижение артериального давления, частый нитевидный пульс.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Меры помощи:

1. антиацетилхолинэстеразные средства(прозерин). Являются неконкурентными физиологическими антагонистами.

2. прямые адреномиметики(мезатон, норадреналин), чтобы увеличить артериальное давление

3. неспецифическая терапия. Миорелаксанты и лечение паркинсонизма.

Курареподобные средства. Миорелаксанты.

Лекарственные препараты, которые избирательно действуют на Н_м – рецепторы.

По химической структуре представляют собой, как и ганглиоблокаторы, бисчетвертичные аммонийные соединения(применяют парентерально, чаще всего внутривенно). В анестезиологии применяют в качестве расслабляющих, как средства при наркозе.

Избирательность действия на Н_м – рецепторы обусловлено химическим строением. У миорелаксантов между двумя атомами азота расположено 9 – 10 атомов углерода, а у ганглиоблокаторов 5 – 6.

По механизму действия выделяют две группы:

1. антидеполяризующие:

· тубокурарин

· панкуроний

· пипекуроний

· векуроний

· метиллектин(является исключением – третичное аммонийное соединение). Производное дельфиниума, применяется внутрь.

Механизм действия миорелаксантов антидеполяризующего типа действия.

Действуют подобно ганглиоблокаторам. Обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью, экранируют Н_м – рецепторы от действия ацетилхолина, то есть являются конкурентными блокаторами. Если уровень ацетилхолина повышен, то он способен вытеснять миорелаксанты.

Синергисты миорелаксантов антидеполяризующего типа действия:

· центральные миорелаксанты(транквилизаторы)

· наркозные средства(эфир, фторотан)

· антибиотики, вызывающие миорелаксирующее действие(аминогликозиды) – неомицин(нужно уменьшать дозу).

Антагонисты миорелаксантов антидеполяризующего типа действия:

· прозерин(декурарезирующее средство)

· галантамин (идет накопление ацетилхолина, который вытесняет миорелаксант). Используется для восстановления дыхания и тонуса мышц.

2. деполяризующие. Основной представитель - дитилин.

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов.

Структура напоминает ацетилхолин. Дитилин своими атомами азота связывается с анионным центром Н_м – рецептора, вызывает деполяризацию, натрий входит в клетку.

Но в отличие от ацетилхолина, который действует очень кратковременно, так как разрушается ацетилхолинэстеразой, дитилин вызывает стойкую деполяризацию, так как не разрушается ацетилхолинэстеразой, а разрушается псевдохолинэстеразой плазмы. Стойкая деполяризация приводит к расслаблению мышцы.

Время действия – 5 – 10 минут.

Синергисты деполяризующих миорелаксантов.

· Антихолинэстеразные средства(прозерин, галантамин)

Антагонистов нет, что опасно, так как возможно наличие идиосинкразии по псевдохолинэстеразе. Помощь при этом синдроме – введение цельной крови с эстеразой.

Классификация миорелаксантов по длительности действия:

1.короткого – 5 – 10 минут – дитилин

2.длительного – пипекуроний(80 – 100 минут), тубокурарин

3.среднего – 30 – 40 минут

Показания к применению.

Зависят от широты миопаралитического действия – это диапазон между дозой, вызывающей расслабление, и дозой, вызывающей остановку дыхания.

1. анестезиология. При операциях, когда нужно соблюдать отключение дыхания и переводить пациента на искусственное дыхание, используют миорелаксанты с узкой широтой действия(1:1.7) – тубокурарин, панкуроний, пипекуроний. Используется при операциях на сердце, щитовидной железе. Если у препарата высокая широта действия – дитилин(1:1000), т используют при репозиции костных обломков, выправлении вывиха(не требуется отключение дыхания).

2. лечение спастичности(повышенный тонус мышц – нарушения экстрапирамидной системы, болезнь Паркинсона). Используют миллектин.

3. купирование судорог, вызванных стрихнином(используется в качестве антидота).

Осложнения.

Обусловлены малой избирательностью действия.

· В отношении ССС минимальными побочными эффектами обладает пипекуроний, максимальными – тубокурарин(проявляется гипотонией, так как он в больших дозах блокирует ганглии Н_н - рецепторы). Тубокурарин является либератором гистамина(вызывает его высвобождение, приводя к снижению артериального давления, бронхоспазму), поэтому используют противогистаминные средства. У панкурония наблюдается тахикардия из – за блока парасимпатических ганглиев.

· Дитилин. Перед тем как скелетная мышца расслабится, может наблюдаться фасцикуляция(хаотическое сокращение), что может приводить к микротравмам, вследствие чего имеют место послеоперационные боли. Во – вторых, может кратковременно повышаться артериальное давление, так как он возбуждает Н – рецепторы мозгового слоя надпочечников и усиливает выброс адреналина. В – третьих, аритмии(их механизм может быть связан с несколькими моментами: длительная деполяризация мышечных волокон приводит к гиперкалиемии; вторая причина – препарат способен усиливать выброс адреналина, а также может возбуждать М – рецепторы сердца). В – четвертых, идиосинкразия – вследствие дефицита псевдохолинэстеразы, что приводит к остановке дыхания и эффект пролонгируется до 4 – 5 часов.