Информационных технологий, механики и оптики 8 страница

Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — до­бавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.

Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом уве­личения объема.

Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственны­ми веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций см. с. 490).

При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требу­ются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межболь­ничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарствен­ных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс переме­шивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида (см. главу 10).

Немедленно после приготовления раствора проводят опросный кон­троль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают пол­ному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и ста­билизатора.

Результаты полного химического контроля растворов для инъек­ций регистрируются в журнале по установленной форме.

В случае удовлетворительного результата приступают к фильт­рованию и фасовке.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъек­ций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представля­ется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы разме­ром больше диаметра форменных элементов крови (5—9 мкм). На­личие взвешенных частиц недопустимо, то есть при внутрисосудис-том введении возможна эмболия.

Освобождение инъекционных растворов от механических приме­сей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперс­ных систем наряду с другими факторами обусловливается способно­стью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.

В аптечной практике наиболее распространенные два способа фильтрования: самотеком (см. главу «Жидкие лекарственные формы», с. 229—234) и с помощью вакуума.

Основной метод фильтрования растворов для инъекций при круп­носерийном приготовлении в аптеках вакуумный, который заклю­чается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воз­действием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирур­гический или компрессорно-вакуумные аппараты.

Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэто­му выбор оптимального фильтра — ответственный момент в техно­логии инъекционных растворов.

Для фильтрования инъекционных растворов используют беззоль­ные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — мед-леннофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Без­зольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.

Характеристика фильтрующих материалов и стеклянных фильт­ров подробно представлена в главе «Жидкие лекарственные формы»

(с. 229—234).

Современным способом очистки инъекционных растворов явля­ется мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разде­ления микровзвесей под давлением, позволяющий получить раство­ры, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы (см. «Механические методы стерилизации», с. 478—480).

Так, для фильтрования под вакуумом или давлением инъекцион­ных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах дисковой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».

Инъекционные растворы фильтруют через 5—7 слоев простери-лизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в ка­честве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повтор­ное использование фильтров из полипропилена.

Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые раство­ры при высокой производительности процесса фильтрации (для пя-тислойного фильтра) в среднем 2—5 л/ч на 1 см² фильтрующей по­верхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очист­ки инъекционных растворов.

В комплексе с фильтроэлементами должны выпускаться фильтро-держатели из металлических или пластических материалов, разре­шенных для применения в контакте с жидкими лекарственными фор­мами. Фильтродержатели могут быть погружного или проходного типа. С их помощью можно проводить фильтрование жидких лекар­ственных форм под давлением сжатого воздуха или под вакуумом. Для фильтрования жидких лекарственных форм под вакуумом должны быть дополнительно использованы серийно выпускаемые и широко применяемые в аптеках средства механизации (см. главу 10).

Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, ука­занного на этикетке (номинального), допускается в пределах ±10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ±5 % — для посуды вмести­мостью свыше 50 мл.

Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ (см. главу 8, с. 95).

Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволя­ют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до мо­мента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводс­кого производства.

Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной ка­учуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпач­ком (подобно флаконам с антибиотиками).

Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия пред­ложены различные приспособления, описанные в главе 10.

Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включе­ний.

Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (см. гла­ву 10). Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз конт­ролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий дол­жен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений.

При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герме­тичность), маркируют и стерилизуют.

Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надпи­си или штамповки на крышке, использования металлических жето­нов или другими методами.

Стерилизация растворов для инъекций должна осуществлять­ся не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста (см. «Стерилизация», с. 467).

Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекар­ственного вещества).

Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществля­ется в соответствии с требованиями действующих инструкций.

Таким образом, контроль качества растворов для инъекций дол­жен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадий-ного контроля приготовления растворов для инъекций регистриру­ются в специальном журнале по установленной форме.

ЖУРНАЛ

регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов¹

Исходные лекарствен-ные средства

Готовый продукт

Фасовка

Условия стери­лизации

Подписи

Количество флаконов готовой продукции, поступившей

Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску3

Дата

№ п/п, он же № серии или № рецепта

Наименование

Количество

Наименование

Количество

Подпись приготовившего

Объем

Количество бутылок (фл.)

Подпись расфасовавшего

Температура

Время

Термотест

Проводившего стерилизацию

Проверившего на отсутст­вие механических вклю­чений

№ анализов до и после стерилизации2

для отпуска

_L

2_

¹ Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.

² Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.

³ Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).

Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.

Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приго­товленными при несоответствии их физико-химическим показате­лям, при содержании в них видимых механических включений, не­стерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупор­ки, недостаточном заполнении объема флаконов.

Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.

Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой сине­го цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер апте­ки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предуп­редительными этикетками об условиях хранения («Хранить в про­хладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических услови­ях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «При­готовлено асептически».

Лекарственные формы для лечебно-профилактических учрежде­ний оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата при­готовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указыва­ется на латинском языке).

СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов явля­ется важной технологической задачей, так как около 90 % лекар­ственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы ле­карственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества раз­личного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катали­заторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета рас­творов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в рас­творах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окис­ления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иног­да бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвер­гаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что со­провождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кис­лота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием не­активной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В₁ под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.

Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди­нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато­ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле­нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа­ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро­бромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды споры­ньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, на­пример, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща-ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функцио­нальной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от опти­ческой активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.

Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарствен­ных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а так­же оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек­ций используют стабилизацию физическими, химическими и комп­лексными методами.

Стабилизация физическими методами:

— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными га­зами;

— перекристаллизация исходных веществ;

— обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен м е т о д к и п я ч е н и я в о д ы с п о с л е д у ю щ и м б ы с т р ы м е е о х л а ж д е н и е м. При этом содержа­ние свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существен­но снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в раство­рах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъ­екций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диок­сидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по срав­нению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложи­ли установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.

Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводо­родной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вво­дят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реак­ция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавли­вают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (мети­ловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соеди­няющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.

М е т о д п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в приме­няется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно исполь­зовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова­нию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим об­разом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а пос­ле анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсор­бентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо-протеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других раство­ров нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влаж­ного гранулирования с помощью крахмального клейстера.

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлени­ем в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидан-тов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

> Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъ­екций.

Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к примене­нию в медицинской практике; выполнять функциональное назначе­ние — обеспечивать стойкость лекарственного средства.

Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:

> Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

> Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препят­ствующие окислению.

В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывает­ся результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора. Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.

Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению рас­творимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов.

Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей

(цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.). Например, раствор оксипрогестерона капроната 12,5 % в масле приготовляется добавлением к маслу пер­сиковому 30 % (объемных) бензилбензоата; раствор прогестерона 2,5 % в масле — добавлением 20 % (объемных) бензилбензоата. Рас­твор левомицетина 2 %-ный получают, используя в качестве рас­творителя раствор гексаметилентетрамина 40 %-ный (раствор гото­вится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).

Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и кон­центрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получа­ют, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.

Определенное значение рН среды создается буферными раствора­ми, кислотами и щелочами.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъек­ций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой):

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и силь­ными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и сла­быми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются анти-оксидантами).

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми осно­ваниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина суль­фат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы та­ких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически пол­ностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А^- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кисло­ты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы­ваются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН ВОН + Н+ + А^-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть из­бытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равно­весия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдви­гает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равнове­сия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для ста­билизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обыч­ная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших коли­честв растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0,01М раствор стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбав­ленной (8,3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Ра­створ разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0,1М раствором кислоты хло­ристоводородной этого стабилизатора (0,01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира па-рааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новока­ина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разло­жившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 %.

В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии ани­лина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется де-карбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение ра­створов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии го­товят асептически без тепловой стерилизации с использованием сте­рильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного веще­ства. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горя­чим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 ча­сов, рН этого раствора = 5,0—5,3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5 % поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает терми­ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практи­ке, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М рас­твора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором ад­реналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стаби­лизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными осно­ваниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоции­руя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоции­руют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это вле­чет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН^-, в результате чего рН раствора уве­личивается:

ВА + НОН-------------- В + + ОН^- + НА.

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, да­ющих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекци­онных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характе­ра — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации пре­паратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до крите­рия, соответствующего минимальному разложению веществ, добав­кой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значе­ние рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен-зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.