КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИЧИНЫ, ВЕДУЩИЕ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ И РАЗВИТИЮ СТЕНОКАРДИИ
Основной причиной ишемии миокарда является несоответствие (дисбаланс) между потребностью миокарда в кислороде и его наличием, обеспечиваемым коронарным кровотоком. То есть одним из механизмов, обусловливающих возникновение приступа стенокардии, является нарушение доставки кислорода к миокарду из-за спазма коронарных сосудов.
Говоря о возникновении данного несоответствия, представляется возможным выделить три "слабых места" коронарного кровотока:
1. Коронарные артерии функционально являются концевыми и имеют очень мало коллатералей.
2. В покое сердечная мышца поглощает из крови максимальное количество кислорода (60-70%), и поэтому увеличение извлечения кислорода миокардом является задачей невыполнимой.
3. На коронарный кровоток влияют, в основном, два фактора:
- давление в аорте;
- резистентность коронарных сосудов. Кровь к миокарду левого желудочка поступает прерывисто, только в диастолу.
|
|
Несмотря на все эти условия, коронарный кровоток имеет большие возможности резерва - до 500%.
Таким образом, если по какой-либо причине повышение коронарного кровотока не способно удовлетворить увеличивающиеся потребности в кислороде, то развивается стенокардия.
В связи с двумя основными причинами возникновения стенокардии (нарушение доставки кислорода и усиление потребности миокарда в кислороде), существуют и два основных принципа фармакологической коррекции:
1. Расширение коронарных сосудов и повышение таким образом доставки кислорода.
2. Снижение работы сердечной мышцы и уменьшение таким образом потребности миокарда в кислороде.
При лечении больного, страдающего стенокардией, можно преследовать две цели:
1. Купировать (оборвать, обрезать, прекратить) приступ стенокардии.
2. Предупредить приступ стенокардии, что означает возможность хронического лечения больных. Такой вид терапии позволяет профилактировать развитие приступов и увеличить толерантность (устойчивость) к физической и эмоциональной нагрузкам.
Для лечения больных с приступами стенокардии используется довольно широкий арсенал средств, обладающих антиангинальной активностью. Этих средств много, несколько десятков, однако, в настоящее время выделяют только три группы препаратов, завоевавшие признание специалистов.
I. Нитросодержащие препараты (или органические нитраты).
Ранее существовали препараты органических и неорганических нитритов (например, амилнитрит и натрия нитрит), то есть соединения азотистой кислоты, но в настоящее время они практически не используются.
|
|
II. Бета-адреноблокаторы. III. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов).
Нитросодержащие препараты уже более 100 лет(Уильям Митчелл, 1879 год) с успехом применяются при лечении больных стенокардией. Классическим препаратом из этой группы является нитроглицерин (Nitroglycerinum) - самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарств.
Механизм действия связан с тем, что препарат обладает прямым миотропным действием на гладкую мускулатуру, особенно сосудов (в большей степени, вен, нежели артерий), находящихся в состоянии спазма. Под действием нитроглицерина наиболее значительно расширяются сосуды головного мозга, шеи, головы, то есть сосуды верхней части туловища, в том числе сердца. Преимущественное венодилатирующее влияние нитроглицерина ведет к изменению периферической гемодинамики: депонированию крови и снижению венозного возврата, то есть перераспределению крови. Это сопровождается уменьшением нагрузки на сердце (снижение преднагрузки) и способствует стойкому снижению использования энергии. Такое уменьшение венозного возврата крови к сердцу, вследствие действия на емкостные сосуды, сопровождается следующими эффектами:
- снижением давления в обоих предсердиях;
- снижением ударного объема;
- уменьшением напряжения стенки миокарда;
- уменьшением объема сердца;
- снижением АД;
- рефлекторной тахикардией.
Умеренная дилятация артериол, то есть снижение постнагрузки на сердце сопровождается:
- снижением АД;
- увеличением ударного объема.
Важным фактом является то, что нитроглицерин расширяет коронарные сосуды, особенно наиболее крупные. Нитроглицерин не просто расширяет коронарные сосуды, но и увеличивает количество коллатералей, повышая, тем самым, коллатеральный кровоток. Кроме того, уменьшение сопротивления в коронарных сосудах ведет к такому перераспределению кровотока, что число функционирующих коллатералей становится наиболее значимым в субэндокардиальном слое миокарда, а, как известно, именно в этом слое чаще всего развивается ишемия. С этой точки зрения нитроглицерин целесообразно использовать не только при типичной, но и при вазоспастической форме стенокардии.
Таким образом, снижение сопротивления в коронарных сосудах, особенно в эпикардиальных отделах миокарда, сопровождается:
- снятием спазма коронарных артерий;
- усилением коронарного кровотока.
В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина:
1. Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)
2. Происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце (снижается потребность миокарда в кислороде).
Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом устраняется ишемия.
Действие нитроглицерина как вазодилятатора связано с имитацией действия эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Нитроглицерин обладает выраженной липофильностью, легко проникает в клетку и активирует фермент гуанилатциклазу (его растворимую фракцию). Это способвует повышению концентрации цГМФ. Накопление последнего в гладких мышцах ведет к их релаксации и расширению сосудов. Также известен тот факт, что эндотелий сосудов под действием некоторых БАВ (ацетилхолина, брадикинина) выделяет вещество, расширяющее сосуды - ЭРФ, который представляет собой оксид азота (NO). Источником данного фактора в организме является L-аргинин.
Нитроглицерин хорошо абсорбируется слизистыми оболочками ротовой полости и ЖКТ, а также кожей. Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык.
|
|
Действие таблеток под язык начинается спустя 1-2 минуты и продолжается в течение 10-30 минут.
Таблетки отечественного производства содержат 0, 5 мг действующего вещества. Таблетки очень нестабильны и их необходимо заменять свежими через каждые 2 месяца.
Для купирования приступа стенокардии обычно достаточно одной таблетки под язык.
Наряду с таблетками, выпускаются капсулы, содержащие 1% масляный раствор нитроглицерина. Капсулы могут содержать 0, 5 и 1, 0 мг нитроглицерна. После помещения капсулы под язык ее следует раздавить.
Существует также и довольно устаревшая лекарственная форма нитроглицерина - 1% спиртовый раствор. Эта форма требует от больного самостоятельного дозирования: 2-3 капли раствора наносят на или под язык (3-4 капли соответствует одной таблетке нитроглицерина под язык). Можно рекомендовать больным наносить капли спиртового раствора на кусочек сахара. Спиртовый раствор нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.
В Западной Европе получили практическое применение аэрозоли с нитроглицерином (Nitroglycerini spray).
Показания к применению нитроглицерина:
1) Все перечисленные лекарственные формы, относясь к формам короткого действия, применяются для купирования приступов при всех типах стенокардии. В случае типичной стенокардии, когда приступы часто повторяются, нитроглицерин можно применять сублингвально и с целью профилактики возможного приступа, например, за 2-3 минуты перед выходом на улицу, особенно, в морозный день.
Интересен тот факт, что прием 25-30 доз нитроглицерина способствует развитию такой степени коллатерального кровообращения, что становится возможным предупреждение инфаркта.
2) Таблетки под язык можно применять при тромбозе сосудов сечатки (для уменьшения площади поражения).
|
|
3) При отсутствии других средств, нитроглицерин может применяться при спазме желчевыводящих путей, в качестве первой доврачебной помощи.
С 1974-82 года на западном рынке получили распространение трансдермальные лекарственные формы (мази, пластыри и диски различной конструкции с фиксированной дозой действующего вещества).
Выпускается 2%-ная нитроглицериновая мазь для натирания кожных покровов в области сердца. При этом нитроглицерин медленно всасывается, его действие начинается через 1 час и длится около 6 часов.
Пластыри, диски обеспечивают терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 часов, то есть оказывают пролонгированный эффект.
Наиболее распространены следующие трансдермальные системы (выпускаются в виде пластыря):
- Нитродерм ТТС;
- Депонит;
- Нитра-диск и др.
Эти формы препарата показаны для профилактики приступов стенокардии (перед физическими нагрузками, у больных с ночными приступами стенокардии).
Кроме того, следует сказать о такой лекарственной форме нитроглицерина, как раствор для внутривенного применения (перлинганит, нитрожект). Используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.
Побочные эффекты (при приеме вышеперечисленных лекарственных форм нитроглицерина):
- сильная головная боль, связанная с параличом (резким расширением) сосудов головного мозга и сдавлением болевых рецепторов. Боли могут быть настолько интенсивными, что пациент может отказаться от приема препарата. Через 1-2 недели боли самостоятельно проходят. Для купирования болевого синдрома можно назначить препараты спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), анальгин, кофеин;
- резкое падение АД;
- слабость;
- рефлекторная тахикардия;
- повышение внутричерепного и внутриглазного давления;
- ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины туловища.
В конце 60-х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования: Сустак (Югославия), Сустонит (Польша).
При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4-5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:
- mite - содержит 2, 6 мг нитроглицерина;
- forte - содержит 6, 4 мг нитроглицерина.
Среди подобных препаратов: Нитрогранулонг (содержит 5, 2 мг нитроглицерина), Нитро-Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению - профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные (защечные) лекарственные формы нитроглицерина - препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат ТРИНИТРОЛОНГ (Trinitrolong; в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1, 5-2 мм, содержащих 1, 0; 2, 0 или 4, 0 мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место - на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов.
Показания к применению:
- купирование приступов стенокардии;
- профилактика приступов стенокардии.
Существуют еще несколько препаратов органических нитратов, но с более медленным и продолжительным эффектом, чем у нитроглицерина, например, НИТРОСОРБИД (изосорбид динитрат, изомак-ретард, изокет, изодинит и др.; выпускается в виде таблеток для перорального применения по 5, 10, 20 мг). Начало действия - через 30-50 минут, эффект длится до 4-6 часов. Данный препарат используется только для предупреждения приступов стенокардии. Существуют и другие лекарственные формы данного препарата: растворы для внутривенного введения (изокет или изодинит для инфузий), аэрозоли для ингаляций (изокет аэрозоль, изоМак спрей), трансдермальные формы (изокет мазь, изоМак спрей ТД).