Жидкие гетерогенные системы. Коллоидные растворы

Лекция № 12

План:

Кинетическая (седиментационная) устойчивость суспензий и эмульсий
Агрегативная устойчивость суспензий и эмульсий.
Эмульгаторы, классификация, гидрофильно-липофильный балланс, механизм их действия.
Коллоидные растворы, характеристика, их технология.

Суспензия - это жидкая лекарственная форма, в которой твердое вещество находится во взвешенном состоянии в жидкости.

Эмульсия - это жидкая лекарственная форма, состоящая из 2 -х взаимонерастворимых тонко диспергированных жидкостей.

Коллоидный раствор - это жидкая лекарственная форма, представляющая собой ультрамикрогетерогенную систему, структурной единицей которой являются мицеллы.

Данные лекарственные формы являются гетерогенными системами и им характерна кинетическая (седиментационная) и агрегативная (конденсационная) неустойчивость.

Кинетическая устойчивость - это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему (или массе) лекарственной формы. Частицы под действием силы тяжести опускаются на дно или всплывают в зависимости от относительных плотностей дисперсионной среды и дисперсной фазы. Кинетическая неустойчивость описывается формулой Стокса:

2 • r² • (ρ_т – ρ_ж) • g

V = ------------------------;

9 • η

где:

V - скорость оседания частиц, м/с;

r - радиус частиц, м;

ρ_т - плотность дисперсной фазы, г/м³;

ρ_ж - плотность дисперсионной среды, г/м³;

η - вязкость среды, Па • с;

g - ускорение свободного падения, м/с²;

Устойчивость (U) является величиной обратной скорости седиментации. Формулу Стокса можно преобразить:

1 9 • η

U = ---- = -------------------------;

V 2 • r² • (ρ_т – ρ_ж) • g

Кинетическая устойчивость прямо пропорциональна вязкости среды. Чем больше вязкость, тем выше устойчивость гетерогенной системы, следовательно для придания устойчивости системе необходимо вводить вещества повышающие вязкость среды: сиропы, глицерин и др. Из формулы видно, что при ρ_т = ρ_ж - система наиболее устойчивая, однако изменять пропись рецепта может только врач, а в рецепте прописано конкретно дисперсионная среда и дисперсная фаза. Кинетическая устойчивость обратно пропорциональна радиусу частиц: чем меньше радиус, тем больше устойчивость. Малый размер частиц обуславливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии.

Δ F = Δ S • δ

где

Δ F - изменение свободной поверхностной энергии, Н/м;

Δ S - изменение поверхности, м²;

δ - поверхностное натяжение, Н/м.

Измельчать частицы до бесконечно малых размеров невозможно, так как свободная поверхностная энергия стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации частиц, поэтому на границе раздела фаз частицы, как правило, стабилизируют. Формула Стокса применима к идеальным системам, содержащим частицы строго шаровидной формы, абсолютно твердые и гладкие. Реальные суспензии не удовлетворяют этим требованиям, поэтому формула Стокса, не отражающая явления на границе раздела фаз, носит приближенный характер, так как самопроизвольно протекают процессы, направленные на уменьшение запаса свободной энергии. Внешне это проявляется слиянием частиц или их слипанием.

Агрегативная устойчивость - это способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, агрегации, слиянию. При большом запасе свободной поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (от лат. flocke - хлопья). Флокулы способны оседать или всплывать, то есть нарушение агрегативной устойчивости приводит к нарушению кинетической устойчивости. Система восстанавливает свои свойства при взбалтывании. При образовании кристаллоподобных осадков систему нельзя восстановить взбалтыванием, частицы не сохраняют свою индивидуальность. Процесс образования конденсата - процесс необратимый. В эмульсиях может происходить коалесценция, то есть слияние капелек друг с другом, образуется два слоя - эмульсия расслаивается. Для того, чтобы эмульсия сохранила агрегативную устойчивость, необходимо сохранить достигнутую степень дисперсности, понизив величину поверхностного натяжения. Практически это можно осуществить с помощью веществ, способных адсорбироваться на поверхности раздела фаз (П.А.В. - поверхностно-активные вещества). По международной номенклатуре такие вещества называются тензидами (от лат. tension - натяжение), характерной особенностью которых является их дифильность.

П.А.В. имеют полярные группы и неполярный хвост. Порядок ориентации П.А.В. зависит от численного преобладания полярных и неполярных групп. Гидрофильные группы способны к гидратации и всегда ориентированы к водной фазе и погружены в нее. Неполярные участки не гидратируются, являются гидрофобными (олеофильными), ориентируются к масляной фазе, распределяются в ней. Таким образом, эмульгатор гидрофобной системе придает гидрофильные свойства и определяет не только устойчивость, но и тип эмульсий (правило Банкрофта). Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется. Эффективность любого эмульгатора характеризуется специальным числом гидрофильно-липофильного баланса. Под Г.Л.Б. (по шкале Гриффина) понимают соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле. Шкала Гриффина для известных П.А.В. от 1 до 40. Чем больше в молекуле П.А.В. гидрофильных групп, тем выше значение Г.Л.Б. Число 10 - граница между липофильными и гидрофильными П.А.В. При Г.Л.Б. ниже 10 образуются эмульсии вода / масло. Чем выше число Г.Л.Б., тем больше шансов для образования эмульсии масло / вода. Шкала Гриффина может быть представлена следующим образом (таблица 1).

Значение Г.Л.Б.	Свойства П.А.В.
1 - 3	пеногасители
3 - 6	эмульгаторы в/м
7 - 8	моющие средства
8 - 13	эмульгаторы м/в
13 - 15	детергенты
выше 15	солюбилизаторы

Самое низкое значение имеет олеиновая кислота (1), самое высокое (40) натрия лаурилсульфат.

Эмульгаторы классифицируются по особенностям строения на 3 группы:

1. Ионогенные;

2. Неионогенные;

3. Амфотерные;

Ионогенные эмульгаторы делятся на анионные П.А.В. (мыла) и катионные П.А.В. (4-х замещенные аммониевые основания).

Анионные П.А.В., диссоциируя в воде образуют отрицательно заряженные ионы, а катионные П.А.В. положительно заряженные ионы. К анионактивным эмульгаторам относятся (камеди, гуммиарабик, трагаканты), растительные слизи, пектиновые вещества.

Неионогенные эмульгаторы.

Молекулы их не способны к диссоциации.

К ним относятся:

эмульгатор Т2;
диэфиртриглицерин;
твины, спаны, производные сорбитана;
производные целлюлозы, метилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозы в виде 1 - 2 % растворов;
крахмал в виде 10 % клейстера.

Амфотерные эмульгаторы.

В зависимости от рН среды проявляются кислотные или основные свойства. Сюда относится:

1. желатоза - продукт неполного гидролиза желатина с водой в соотношении 1:2 в автоклаве в течении 2-х часов при давлении 2 атмосферы;

2. казеин, казеинат натрия, сухое молоко. Казеин выделяется из казеиногена - белка молока, содержит аминокислоты. В сухом молоке находятся белки, казеиноген (фосфопротеид) и молочные (альбумин и глобулин).

Эмульгаторы классифицируются по природе:

1. Природные вещества (камеди, слизи, пектин, белки и т. д.);

2. Полусинтетические вещества (производные целлюлозы);

3. Синтетические вещества (твины, спаны).

Эмульгаторы классифицируются по типу образующейся эмульсии:

1. Гидрофильные образуют эмульсии типа м/в (белки, камеди, слизи, крахмал);

2. Олеофильные образуют эмульсии типа в/м (мыла двух и трехвалентных металлов, амиды жирных кислот и т. д.).

Классификация эмульгаторов по медицинскому назначению:

1. Для внутреннего применения: камеди, яичный желток, желатин, желатоза и т.д.;

2. Для наружного применения (щелочные мыла, агар и т. д.).

Классификация эмульгаторов по механизму действия:

1. Эмульгаторы, стабилизирующие систему за счет снижения поверхностного натяжения;

2. Эмульгаторы, стабилизирующие систему за счет образования защитных слоев и в охвате частиц, которые стабилизируются длинными цепочкообразными макромолекулами (3-х мерная сетка);

3. Эмульгаторы смешанного действия (большинство эмульгаторов).

Механизм стабилизирующего действия П.А.В. и В.М.С. заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц или капельках жидкости, полярной фазой обращаясь к полярной фазе, а неполярной - к неполярной. Снижается поверхностное натяжение, образуется мономолекулярный слой П.А.В., вокруг которого образуется сольватный слой - все это стабилизирует системы.

Коллоидные растворы (Solutiones colloidales)

Главное свойство коллоидных растворов это их ультрамикрогетерогенность. Коллоидная частица представляет собой агрегат атомов и молекул. Поперечник частиц дисперсной фазы лежит в пределах от 1 до 100 нм. Как отмечалось, это неустойчивые системы. Необходим стабилизатор, который имеется изначально в мицеллах в виде продуктов гидролиза белка, что характеризует коллоидные частицы высокой лабильностью. Таким образом, в медицине нашли применение препараты защищенных коллоидов. Принцип защиты коллоидов заключается в сочетании коллоидно-раздробленного вещества (гидрофобного) и ВМС за счет адсорбции этих ВМС на коллоидных частицах. Эти ВМС являются ПАВ, уменьшают поверхностную энергию. Благодаря защите гидрофобных коллоидов макромолекулами данных соединений они приобретают новые свойства: спонтанность растворения и обратимость. Свойства коллоидных растворов приведены в таблице 2.

Растворы протаргола

Rp.: Sol. Protargoli 1 % - 50 ml

D. S. Для промывания полости носа

Протаргол представляет собой коллоидный раствор оксида серебра, защищенный щелочным альбуминатом. Содержит около 92 % продуктов гидролиза белка, поэтому при приготовлении они должны набухнуть, а затем раствориться. В связи с этим, приемлема следующая технология.

Таблица 2

Характеристика и свойства коллоидных препаратов

Наименование препарата по Г.Ф.	Синоним	ПАВ для защиты коллоидов	Свойства
Колларгол (список Б) Collargolum	Серебро коллоидное Argentum colloidale	натриевая соль лизальбиновой и протальбиновой кислот	зеленовато- или синеваточерные пластинки с металлическим блеском; содержит 70 % серебра
Протаргол Protargolum	Серебро белковое Argentum Proteinicum	альбуминаты натрия (продукты гидролиза белка)	Коричнево-желтый или коричневый легкий порошок, гигроскопичен, содержит 8 % серебра оксида
Ихтиол Ichthyolum	Аммониевая соль сульфокислот сланцевого масла	аммониевые соли сульфокислот	почти черная, в тонком слое бурая, сиропообразная жидкость, своеобразного запаха, водные растворы при взбалтывании сильно пенятся

В подставку наливают 50 мл воды очищенной и помещают тонким слоем на поверхность воды 0,5 протаргола, оставляют в покое до растворения. Взбалтывать нельзя, так как образуется пена и проторгол всплывает на поверхность в виде комков. Процеживают через рыхлый тампон из ваты, или через беззольный фильтр. Зольную бумагу использовать не рекомендуют, так как ионы железа, кальция, магния вызовут коагуляцию белковой части протаргола, и следовательно потерю препарата на фильтре. Наиболее целесообразно процеживать через стеклянные фильтры.

Растворы колларгола

Rp.: Sol. Collargoli 1 % - 100 ml

D. S. Для спринцеваний

Колларгол содержит 70 % металлического серебра и до 30 % защитного компонента (натриевые соли лизальбиновой и протальбиновой кислот), поэтому представляет собой крупнокристаллический порошок, который необходимо предварительно измельчать в ступке под пестиком с небольшим объемом воды. Процеживают аналогично растворам протаргола. Как и протаргол, колларгол светочуствителен, поэтому отпускают эти растворы в склянках темного стекла.

Растворы ихтиола

Ихтиол - это природный защищенный коллоид. Смесь сульфидов, сульфатов, сульфонатов, полученных из продуктов сухой перегонки битуминовых сланцев. Это вязкая бурая жидкость, со специфическим запахом. Смешивается с водой и глицерином, частично растворим в спирте и эфире. Вследствие вязкости растворение идет медленно.

Rp.: Ichthyoli 3,0

Aq. purificatae 100 ml

M. D. S. Наружное

Ихтиол растворяют в фарфоровой чашке в части воды, переносят в цилиндр и доводят объем до 100 мл, процеживают через ватный тампон в склянку для отпуска.

Варианты отвешивания ихтиола:

1. При большой массе непосредственно в фарфоровую чашку.

2. Если ихтиола небольшая масса, то отвешивают на кружочек фильтровальной бумаги, смачивая с другой стороны водой, или на кусочек пергаментной бумаги. Снимают ихтиол с пергаментной бумаги скальпелем. Бумагу и скальпель промывают водой.

При приготовлении глицериновых растворов ихтиола используют горячую воду.

Электролиты, введенные в растворы защищенных коллоидов в виде порошков, могут вызвать коагуляцию, поэтому к коллоидным растворам целесообразно прибавлять только электролиты в виде растворов.

Хранят коллоидные растворы в прохладном, защищенном от света месте для предотвращения коагуляции.

Качество приготовленных растворов оценивают, как и для всех жидких лекарственных форм.

На границе адсорбционного и диффузного слоя (граница скольжения В.В.) возникает электрокинетический - дзета (ζ) потенциал (см. рисунок). Электрокинетический потенциал - часть электротермодинамического потенциала. Чем больше диффузный слой, тем больше ζ - потенциал.

ζ-потенциал – мера устойчивости коллоидных частиц.

Строение мицелл

Структурной единицей лиофобных коллоидбв является мицелла. Мицелла состоит из электронейтрального агрегата (в приведенном примере это AgJ) и ионогенной части. Ионогенная часть — это адсорбционный и диффузный слои двойного электрического слоя.

Агрегат и потенциалопределяющие ионы образуют ядро.

Агрегат вместе с адсорбционным слоем называют гранулой. Знак заряда гранулы определяют потенциалопределяющие ионы. В приведенном примере гранула имеет отрицательный заряд (х^-).

Структура мицеллы рассмотренного выше коллоидного раствора AgJ, стабилизатором которого является KJ, представлена на рисунке (часть рисунка с буквой А).

Состав мицеллы этого золя схематично можно изобразить и в виде формулы (часть рисунка с буквой В),

где:

m - число молекул труднорастворимого вещества;

n - число потенциалопределяющих ионов

(число противоионов тоже n);

n-x - число противоионов в адсорбционном слое.

x - в диффузном слое коллоидной частицы.

х^- - вверху за фигурной скобкой – заряд гранулы.

Формулу мицеллы золя BaSO₄, полученного при избытке K₂SO₄, можно записать так:

{ m[BaSO₄] • nSO₄^2- • 2(n-x)K⁺ } ²^x^-• 2xK⁺

Коэффициенты увеличения объёма при добавлении к растворителю лекарственных веществ *

Наименование вещества	Растворитель	Коэффициент увеличения объема, мл/г
Анестезин	Масло касторовое	0,92
Антипирин (суспензия)	Масло оливковое	0,80
Бензилпенициллина натриевая соль	Вода очищенная	0,68
Дерматол (суспензия)	Этанол 96 %	0,39
То же	Этанол 50 %	0,35
Камфора	Масло оливковое	1,04
Кислота ацетилсалициловая	Этанол 90 %	0,72
Ментол	Масло оливковое	1,11
Метилурацил (суспензия)	Масло оливковое	0,69
Натрия нуклеинат	Вода очищенная	0,55
Рутин (суспензия)	Масло оливковое	0,66
Стрептоцид (суспензия)	Масло оливковое	0,66
Сульфадимезин (суспензия)	Этанол 96 %	0,72
То же	Этанол 50 %	0,79
Фенол	Масло оливковое	0,91
Хинина гидрохлорид	Вода очищенная	0,81
Хлоралгидрат	Масло оливковое	0,59
Эритромицин (суспензия)	Масло оливковое	0,87

Коэффициенты увеличения объёма * водных или спиртовых смесей при добавлении к ним лекарственных веществ

Наименование вещества	Жидкая фаза (среда)	Коэффициент увеличения объема, мл/г
Висмута нитрат основной	Вода очищенная	0,19
Глина белая	То же	0,39
Кальция глицерофосфат	»	0,46
Кальция карбонат	»	0,38
Крахмал	»	0,67
Магния оксид	»	0,34
Метилурацил (метацил)	Спирт этиловый 30 %	0,69
Норсульфазол	Вода очищенная	0,65
Осарсол	Спирт этиловый 70, 90,96 %	0,59

* Коэффициенты увеличения объема для спиртовых растворов и суспензий используют только при анализе лекарственных форм.

Сроки годности суспензий, изготовляемых в аптеках — 3 суток.

Продолжение

Наименование вещества	Жидкая фаза (среда)	Коэффициент увеличения объема, мл/г
Сера	Спирт этиловый 70, 90, 96%	0,48
Сульфадимезин	Вода очищенная	0,68
Стрептоцид	То же	0,69
Сульгин	»	0,65
Тальк	»	0,34
Уросульфан	»	0,66
Фталазол	»	0,65
Цинка оксид	»	0,21
Этазол	»	0,65

Типы эмульсий

Дисперсная фаза	Дисперсионная среда	Типы эмульсий
Масло	Вода очищенная	Масло в воде (М/В); эмульсии первого типа (прямые)
Вода очищенная	Масло	Вода в масле (В/М); эмульсии второго типа (обратные)

Эмульгаторы, применяемые при изготовлении масляных эмульсий

При изготовлении эмульсии, как правило, стабилизируют эмульгаторами. В случае необходимости консервируют, используя разрешенные к медицинскому применению консерванты (нипагин, нипазол и др.).

Для изготовления эмульсий используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. Если нет указания о применении масла, то используют персиковое, оливковое или подсолнечное масло.

При отсутствии указаний о концентрации для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла.

Эмульсии независимо от концентрации лекарственных веществ изготовляют по массе.

Лекция № 13

СУСПЕНЗИИ

План:

1. Суспензии как лекарственная форма, характеристика.

2. Случаи образования суспензий.

3. Получение суспензий дисперсионным методом.

4. Получение суспензий конденсационным методом.

5. Оценка качества суспензий, перспективы развития лекарственной формы.

Суспензии (Suspensiones) - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. На данную лекарственную форму есть общая статья «Суспензии» в Г.Ф. XI, выпуск 2-й, С. 154.

С точки зрения дисперсологической классификации (по А. С. Прозоровскому) суспензии - это свободно дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой.

Суспензии в фармацевтической практике принято делить на 2 группы:

1. микстуры взбалтываемые (Mixturae agitandae) - грубые суспензии;

2. микстуры мутные (Mixturae turbidae) - тонкие суспензии, в которых в отличие от взбалтываемых не происходит быстрого осаждения твердых частиц и образования осадков.

Размер твердых частиц в тонких суспензиях лежит в пределах 0,1-1 мкм, в грубодисперсных системах - более 1 мкм.

Суспензии назначают для наружного и внутреннего применения (в виде микстур и капель) и реже для внутримышечного введения.

Суспензиям характерен конус Тиндаля, осмотическое давление отсутствует, броуновское движение выражено слабо, диффузия не обнаруживается. Гетерогенная система неустойчивая.

Преимущества лекарственной формы - суспензии:

1. Не растворимые в воде вещества имеют более высокую степень дисперсности, чем в порошках, поэтому быстрее и полнее проявляется терапевтическое действие вследствие увеличения площади контакта с поверхностью больных тканей.

2. Лекарственные вещества обладают пролонгированным действием по сравнению с растворами. Суспензия цинк - инсулин оказывает действие в течение 24-36 часов по сравнению с растворами, которые действуют в течение 6 часов.

3. Снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества, находящиеся в виде мелких частиц.

4. В суспензиях можно использовать вспомогательные вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, корригенты, консерванты, антиокислители, ПАВ, разрешенные к медицинскому применению.

5. Лекарственная форма удобна для применения.

6. Лекарственную форму можно отпускать в виде сухого полуфабриката.

Случаи образования суспензий

--- Чаще всего это случаи, когда прописаны твердые лекарственные вещества, весьма мало растворимые или практически не растворимые в воде (цинка оксид, крахмал, ментол, сера и др.).

--- Нарушен предел растворимости вещества. Например: кислота борная в концентрации более 5 %, натрия гидрокарбонат в концентрации более 8 %.

--- В результате происшедших в растворе химических реакций образования новых лекарственных веществ, не растворимых в воде (пример: хлорид аммония совместно с ацетатом свинца).

--- В результате замены растворителя ухудшились условия растворимости лекарственных веществ (пример: добавление в микстуры галеновых и новогаленовых препаратов).

Существуют 2 метода изготовления суспензий:

1. дисперсионный;

2. конденсационный.

Получение суспензий дисперсионным методом

В аптечной практике находят применение механические способы диспергирования. При сухом растирании в ступке нельзя получить порошок с частицами менее 50 - 5 мкм. Прибавление жидкости способствует процессу диспергирования, доводя размер частиц до 5 - 0,1 мкм. Это связано с эффектом Ребиндера.

Сущность заключается в следующем: смачиваемая жидкость попадает в устья микротрещин и образует жидкий клин. При этом, если расклинивающее давление превышает значительно лапласовское давление (стягивающее действие вогнутого мениска), происходит эффект диспергирования в жидкой среде. Как правило, первоначально берут 0,4 - 0,6 мл жидкости на 1,0 твердого вещества (40 - 60 %), при этом наблюдается максимальный эффект диспергирования (правило Б. В, Дерягина).

Технологическая схема получения суспензий дисперсионным методом

В.Р.-1 Вспомогательные работы