Учет правил GMP (Good Manufacturing Practice) при проектировании, реконструкции и эксплуатации фармацевтических 'производств

До недавнего времени не существовало специальных требований ни к помещениям для производства лекарств, ни к помещениям по их упаковке, соответственно, не было детально разработанных требований к чистоте воздуха помещений, к персоналу, одежде, оборудованию, которые являются потенциальными источниками загрязнения лекарственных средств (ЛС).

Сегодня в мире разработаны строгие стандарты и правила на производство ЛС. Кроме основного документа, в котором излагаются требования к качеству ЛС – Фармакопеи - в последнее время наибольшее значение приобрел документ с общепринятым названием GМР (Good Manufacturing Practice)- «Практика хорошего фармацевтического производства».

GMP - это единая система требований по организации фармацевтического производства и контроля качества ЛС от начала переработки сырья до получения готового продукта.

Эти требования распространяются и на производство биопрепаратов ветеринарного назначения.

Нормы и правила GMP были созданы органами медицинской службы многих стран, например:

- FDA (Food and Drag Administration) США;

- DHSS (Department of Health and Social Security) Великобритания.

Европейской конфедерацией поставщиков изделий медицинской промышленности в 1985 г. был разработан «Руководящий материал, GMP по производству стерильных изделий медицинской промышленности». В основных разделах этого документа содержатся сведения по терминологии, требования Изданиям, помещениям, оборудованию, производственному процессу, подготовке персонала, функциям отдела технического контроля, регистрации, отчетности и валидации.

В России аналогичный документ разработан специалистами Института антибиотиков (ГНЦА), химико-фармацевтического института (ВНИХФИ) при участии Института технологии лекарственных средств (ВНИИХТЛС). Это «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» РД 64-125-91.

Однако для организации процесса производства фармацевтических препаратов наличия одних правил (GMP) далеко не достаточно, необходимо создание целого ряда методик контроля и стандартов, конкретизирующих те общие требования, которые записаны в GMP. Ряд таких документов уже разработан.

Одним из основных требований GMP является организация производства стерильных медицинских изделий в чистых помещения (ЧП).

Чистые помещения — это помещения, в которых осуществляются производственные процессы, связанные с выпуском стерильной продукции, с нормируемыми показателями чистоты воздуха по содержанию механических частиц и микроорганизмов, с регулированием температуры, влажности и давления воздуха (рис. 19).

Чистая зона — ограниченное рабочее пространство, расположенное в чистых помещениях и имеющее более высокий класс чистоты за счет отдельного снабжения фильтрованным однонаправленным потоком воздуха.

Класс чистоты помещения - степень чистоты воздуха, характеризуемая содержанием механических частиц определенного размера в I л воздуха и микробных частиц в 1м³ воздуха.

Основным источником загрязнений в производстве готовой лекарственной формы являются: воздух, поступающий в помещение – 20%, оборудование и сам технологический процесс - 30 %, сырье и [вспомогательные материалы - 20 %, персонал -30.

Планирование и организация чистых помещений

Одним из начальных моментов решения проблем ЧП является планирование.

При планировании ЧП по размерам и расположению необходимо соблюдать логическую последовательность в изготовлении, складировании и движении материалов и людей, исключение смешения лекарств и их компонентов, наружной контаминации, пропуска какой-либо фазы изготовления или контроля.

В фармацевтической промышленности самые «чистые зоны» представляют локальные зоны, по направлению к которым постепенно повышаются требованиям к чистоте воздуха при переходе от помещения к помещению.

Объемно-планировочные решения зданий и сооружений должны обеспечивать:

- поточность процесса с кратчайшим расстоянием между технологически связанными помещениями;

- исключение взаимопересечения людских и технологических потоков;

- максимальную группировку помещений с одинаковой степенью чистоты.

В технологической и строительной частях проекта должны бьпъ предусмотрены мероприятия по снижению пыле- и теплопоступлений в рабочую зону. Для этого необходима специальная фильтрация воздуха, устройство на входах в производственное помещение – тамбур-шлюзов и санпропускников, отделение производственных помещений 2-го и 3-го классов от наружных ограждений.

Принимая во внимание, что на данный момент часто приходится иметь дело с реконструкцией существующих производств, необходимо правильно подобрать отделочные материалы строительных конструкций.

Поверхности ЧП должны быть абсолютно гладкими, а кромки и углы - закруглёнными. Все элементы помещения должны быть выполнены без зазоров и выступов.

Рассмотрим классификацию ЧП, их назначение и выполняемые в них тех­нологические операции по РД 64-125-91.

Помещения 4-го класса чистоты: просмотр, маркировка, упаковка, склады, приготовление дезрастворов и их предварительная фильтрация, 1-ая гардеробная, 1-ая умывальная, мастерские.

Помещения 3-го класса чистоты: приготовление фильтрации, термическая стерилизация, мойка и загрузка на стерилизацию материалов первичной упаковки, разборка и мойка стерилизующих фильтров, стирка технологической одежды, загрузка ее на стерилизацию, выгрузка и хранение одежды для 3-го класса чистоты, стерилизующая фильтрация дезрастворов для 1 -го класса чистоты. 2-ая гардеробная и 1-ая умывальная для персонала 3-го класса чистоты, лаборатория отбора проб полупродукта.

Помещения 2-го класса чистоты: стерилизующая фильтрация,лиофильная сушка, стерильная кристаллизация, сушка стерильных полуфабрикатов, хранение стерильных материалов первичной упаковки, розлив, загрузка на стерилизацию, обкатка укупоренных флаконов колпачками, выгрузка технологической одежды после стерилизации и хранения одежды для 1-го и 2-го классов, 2-ая гардеробная и 2-ая умывальная

Помещения 1-го класса чистоты: асептический розлив. Фасовка стерильного порошка, запайка ампул, укупорка флаконов резиновыми пробками, загрузка на сушку и выгрузка, сборка стерилизующих фильтров и съемных узлов оборудования перед стерилизацией, выгрузка первичных материалов, отбор проб стерильных продуктов, проверка контроля стерильности и механических примесей.

В табл.19 приведены требования для помещений 1-го, 2-го и 3-го классов чистоты.

Существующий 4-й класс чистоты не нормируется по механическим частицам и обеспечивается без ограничения площади за счет подачи в помещение воздуха из систем приточной вентиляции, прошедшего одноступенчатую очистку от аэрозольных частиц и соблюдения регламента уборки.

Максимально допустимое количество механических частиц в помещениях 1-го, 2-го, 3-го классов чистоты соответствует нормам классов 100, 10000, 100000 Федерального стандарта США 209 Д.

По сравнению с ранее действующими нормами (РД 64-3-80) изменилось содержание частиц размером 0,5 мкм в первом классе чистоты с 10 до 3.5 в одном литре воздуха. По экономическим соображениям было несколько снижено требование к кратности обмена и надзора воздуха в ЧП, однако эти величины в большей мере теперь соответствуют требованиям GМP ES.

Таблица 19.

Классификация чистых помещений РД 64-125-91

Класс чистоты	Допустимое кол-во частиц в 1 м3 воздуха	Допустимое кол- во жизнеспособ- ных микроорга- низмов в 1 м3 воз- духа	Условия воздухообмена в помещении
0,5 мкм	более 5 мкм	Кратность обмена в 1	Подпор, мм вод.Ст.
			менее 1	более 40	3,0-5,0
				20-40	3,0-5,0
			до 500	более 10	1,5-2,0
	ГОСТ 12.1.