Ситуационная задача №. При оценке качества вещества «1» в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ - было менее 3,0

При оценке качества вещества «1» в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ - было менее 3,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

· Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

· В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций. Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции их обнаружения. Напишите уравнения реакций.

· Предложите методы количественного определения, приведите формулы для расчета содержания лекарственных веществ. Какие факторы внешней среды влияют на стабильность лекарственных средств? Предложите рациональные условия хранения и способы стабилизации в лекарственных формах.

	1	2
Русское название	Папаверина гидрохлорид	Дротаверина гидрохлорид
Латинское название	Papaverine hydrochloride	Drotaverine hydrochloride
Рациональное название	6,7-диметокси-1-(3',4'-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид	1-(3',4'-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро изохинолина гидрохлорид

Химический класс: производные бензилизохинолина Фармакологическая группа: миотропные спазмолитики 1) Способ получения: Папаверин - алкалоид, содержащийся в опии. В настоящее время получают синтетическим путем из вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты или другими методами. Природный и синтетический папаверин идентичны в фармакологическом отношении.Дротаверин – полусинтетический аналог папаверина. 2) Формы выпуска:

Папаверин	Дротаверин
таблетки по 0,04 г в упаковке по 10 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл; свечи по 0,2 г.	таблетки по 0,04 г в упаковке по 100 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл (0,04 г) в упаковке по 5 или 50 ампул

2. 1) Обоснование

	Папаверин	Дротаверин
- внешнего вида	Белый кристаллический порошок слегка горьковатого вкуса, без запаха.Может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.	Кристаллическое вещество светло-желтого или зеленовато-желтого цвета без запаха или почти без запаха.
- растворимости в воде	медленно растворим в воде (1:40)	Растворим в воде.
- «pH раствора»:	3,0 - 4,5. В воде гидрохлорид подвергается гидролизу Þ кислая реакция среды.
- «прозрачность раствора»:
- «цветность раствора»

2) Общегрупповые реакции:- реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами- реакции окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ- реакция замещения галогенами- реакция на хлорид-ион3) Специфические реакции:

	Папаверин	Дротаверин
Выделение основания	Добавление к раствору препарата раствора ацетата натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (145-147).	Добавление к раствору препарата раствора гидроксида натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (208-211).
Азотная кислота (конц.)	Желтое окрашивание, нагревание на водяной бане – оранжевое.	-
Серная кислота (конц.)	Фиолетовое окрашивание	В присутствиии следов хлорида железа (III) зеленое окрашивание, добавление азотной кислоты – коричнево-красное.
Реактив Марки	При последующем добавлении бромной воды и р-ра аммиака – фиолетовое окрашивание.	-
Реактив Фреде (р-р молибдата аммония в конц. серной кислоте)	Зеленое окрашивание. При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.	-
Реакция каролиновой пробы	При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.	-

3. 1) Методы количественного определения:

Папаверин	Дротаверин
1) метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (инд-р кристаллический фиолетовый)2) метод нейтрализации в спиртовой среде (ф-ф)3) аргентометрия	1) метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II)2) метод нейтрализацииа) титрование в присутствии хлороформа (ф-ф)б) титрование в среде этанола3) метод обратной аргентометрии

Фотометрические методы используют для определения ЛВ в ЛФ. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина г/хл основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж.Спектрофотометрия: папаверина г/хл – в 0,01 М р-ре хлороводородной кислоты максимумы при 285, 309, 251 нм; в этаноле – 238, 280, 315, 325 нм.дротаверина г/хл - в 0, 1 М р-ре хлороводородной кислоты при длине волны 353 нмСодержание рассчитывают по стандартному образцу. 2) Формулы для расчета содержания ЛВ: - в навеске:m = V_т*T*k/a,где m – масса вещества, V_т – объем титранта, T – титр определяемого вещества по титранту, a – масса навески. - в одной таблетке:m = V_т*k*T*Q_ср/Q,где Q_ср – средняя масса таблетки, Q – масса навески. - с использованием стандартного образцаx = A₁*C₀*b*100/A₀*a, где х – содержание ЛВ в %, A₁ – оптическая плотность испытуемого раствора, A₀ - оптическая плотность стандартного образца, C₀ – концентрация раствора стандартного образца, г/мл, b – разведение, a – навеска, г. 3) Влияние факторов внешней среды на стабильность ЛС:Порошок может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.Растворы папаверина г/хл при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления – солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.Катализирует процесс окисления свет, примеси тяжелых металлов, влага, реакция среды (в щелочной среде быстрее).

Дротаверин легко подвержен окислению (изменение окраски при окислении внешне не заметны).

4) Рациональные условия хранения:- по списку Б- в хорошо укупоренной таре- в защищенном от света месте 5) Способы стабилизации в ЛФ:- применение 0,1н. р-ра хлороводородной кислоты (в аптеке) для подкисления среды- использование комплексонов (ЭТДА и ее соли)- использование антиоксидантов (метионин, цистеин) Раствор папаверина г/х 2% - в составе содержатся ЭДТА и метионин - связывают ионы металлов. Это позволяет готовить препарат, который может храниться в течение 2-х лет. Ситуационная задача №

При определении примеси «аминоантипирин» в одной серий анальгина по методике ГФ появилось оранжевое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

• Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
• В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

. Анальгин (метамизол-натрий),

Analginum, 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5 метансульфонат натрия

Фармакологическая группа: Ненаркотические анальгетики

Мед. применение: Обладает выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Применяют при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, хорее.

Характеристика химического строения: Анальгин можно рассматривать как производное пиразолина (частично гидрированной системы пиразола) или пиразолона-5, находящегося в форме иминоимида (таутомерная форма).

Препараты этой группы имеют 2 третичных атома азота и относятся к азотистым основаниям.

Анальгин обладает слабыми основными свойствами (наличие группировки =О). Электронная плотность азота в 1-ом положении оттянута на фенильный радикал и рядом стоящую карбонильную группу, поэтому азот в 1-ом положении проявляет слабые кислотные свойства. Во 2-ом положении - слабовыраженные основные свойства. Наличие основных свойств обусловливает образование окрашенных нерастворимых комплексных соединений с общеалкалоидными реактивами: например, с реактивом Люголя – бурый осадок; с реактивом Драгендорфа – оранжевые; с пикриновой кислотой – желтые и т.д. Реакции с общеалкалоидными реактивами неспецифичны, т.к. цвет комплексной соли не зависит от строения препарата и повторяет цвет реактива.

Анальгин проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами. Ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия метамизол-натрий образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус).

Вступает в S_Е реакции с галогенами благодаря неподеленной электронной паре у N₁, которая вступает в сопряжение с π- электронной системой двойных связей (проявление ароматических свойств по положению С₄).

Анальгин - белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы без запаха, горького вкуса. По ФС, ввиду его легкой окисляемости, допускается наличие желтого оттенка, препарат очень легко разлагается (соответствующие условия хранения). Легко растворим в воде, трудно – в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе (ввиду наличия гидрофильной группы в молекуле). Для анальгина определение температуры плавления не регламентировано (соль). Анальгин - соль сильной кислоты и сильного основания - рН = 6-7,5. Значения рН - обязательный показатель качества. Поглощает в УФ-области, имеет специфические ИК-спектры.

2. Подлинность:

1) Реакции окисления

а) + FeCl₃

Образуются продукты окисления, окрашенные в синий цвет, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем.

б) + NaNO₂

Образуется зеленовато-синее исчезающее окрашивание с выделением газа.

в) + AgNO₃

Сначала приобретает сине-фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра.

г) + K₃[Fe(CN)₆]

K₃[Fe(CN)₆] ® K₄[Fe(CN)₆] + FeCl₃ - берлинская лазурь

2) Кислотный гидролиз с последующим доказательством продукта

Нагревание на водяной бане с минеральными кислотами - выделяется диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:

После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III), через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.

Идентификация СН₂О: реакцию выполняют в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот – образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.

Идентификация SO₂: окисление раствором йодата калия в присутствии хлороводородной кислоты – малиновое окрашивание, которое усиливается от избытка реактива, а потом выделяется бурый осадок йода.

5 SO₂ + 2 KIO₃ → 4 SO₃ + I₂ + K₂SO₄

3) Окисление со свежеприготовленным раствором хлорной извести в присутствии H₂SO₄ – голубое корашивание, переходящее в зеленое, затем в желтое.

4) На ион Na⁺

Микрокристаллоскопическая реакция с пикриновой кислотой

5) На серу

Метамизол-натрия пркаливают в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария

6) ИК- и УФ-спектрофотометрия.

НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 – 400 см^-1, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

УФ-спектроскопия водных растворов метамизола-натрия: λ_max = 237 и 270 нм; растворов в этаноле: λ_max = 236,5 и 264,5 нм.

Количественное определение.

1) Йодометрия

Выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой вводно-спиртовой среде (до окисления S(IV) в S(VI)):

S⁺⁴ – 2e → S⁺⁶

Конечную точку титрования можно определить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

2) + НClO₄

Хранение. Список Б. Анальгин (метамизол-натрий) очень чувствителен к действию света и влаги, поэтому его хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др. При этом могут образовываться примеси 4-оксиаминофеназона, N’,N’-метиленбисаминофеназона, 4-метиламинофеназона.