Дизайн молекул. Структурные критерии

Правило Липински.

Паукообразные молекулы повышают шанс нахождения среди них соединения, который будет взаимодействовать с мишенью рецептора или энзима, но при этом необходимо хорошо понимать, что соединение, обладающее хорошим взаимодействием с мишенью не обязательно должно быть хорошим лекарственным препаратом. Для этого необходимо исследование фармокинентики. Существенным ограничением для молекул – кандидатов в лидеры является то, что они должны быть активными при оральном приеме. В общем, шансы появления оральной активности повышаются при учете следующих структурных особенностей, известных как правило Липински:

1. Молекула должна иметь молекулярную массу меньше, чем 500;

2. Рассчитанный log P (мера липофильности, коэффициент распределения в

системе октанол-1 - вода) должен быть меньше +5;

3. Она должна иметь не больше, чем пять групп доноров водородных связей;

4. Иметь не больше чем 10 групп, акцепторов водородной связи.

Как следует из этих правил, молекула соединения – кандидата не должна быть слишком большой, иначе она будет плохо проходить через клеточные стенки. Молекула должна быть водорастворимой (гидрофильной), что обеспечивается наличием в ней полярных заместителей или атомов с высокой электроотрицательностью (N, O), участвующих в образовании водородных связей. Однако количество таких функций не должно быть слишком большим, поскольку такая молекула будет обладать низкой липофильностью, т.е. будет плохо растворяться в липидах клеточной стенки. В этом случае соединение будет иметь низкую биодоступность и легко выводиться из организма, прежде всего с мочой.

В качестве определяющих биодоступность факторов рассматривают также площадь полярной поверхности молекулы (фактор так же определяющий ее гидрофильность) и ее гибкость, выражаемую числом одинарных связей, вокруг которых возможно вращение фрагментов молекулы.

Функциональные группы в молекуле должны легко подвергаться метаболическим превращениям (например, сложноэфирные). Нужно избегать присутствия в центроиде или заместителях токсофорных групп или групп, которые могут давать токсичные метаболиты.