Варьирование заместителей

Набор заместителей, используемых в комбинаторном синтезе определяется их доступностью и требованиям создаваемого молекулярного множества. Набор заместителей ограничивают такие требования как строение, размер, форма, липофильность, дипольный момент, электростатический заряд, наличие функциональных групп.

Дизайн библиотек для оптимизации лидера

При планировании комбинаторного синтеза для оптимизации строения известного лидера необходимо учитывать различные факторы, такие, как биологические и физические свойства соединения, связывающие взаимодействия вещества с мишенью. Для примера, если связывающие взаимодействия с обычными лигандами известны, то эти сведения необходимо учитывать для определения размера, типа и относительного положения функциональных групп, вводимых в синтез. Так, если мишень является цинк-содержащей протеазой, то соединения, образующие библиотека должна содержать карбоксильные или тиольные группы. Кроме того, известно, что половина известных лекарственных средств содержат только 32 типа центроидов. При этом только относительно небольшие заместители представляют собой основное множество в боковых цепях известных лекарственных средств. Это дает возможность моделировать аналоги молекулы лекарственного средства и использовать компьютер для направленного дизайна библиотек. Применяются методы молекулярной механики и, в основном, полуэмпирические методы квантовой химии. Для описания молекул используются дескрипторы, характеризующие такие свойства молекулы как log P, молекулярный вес, число Н-доноров, число Н-ацепторов, число конформационно подвижных связей, ароматичность, степень разветвления связей и присутствие или отсутствие специфических функциональных групп.