Критерии выбора центроидов

Идеальные центроиды должны быть достаточно малы (по размерам и массе), чтобы можно было широко варьировать заместители. Заместители должны быть равномерно распределены вокруг центроида (паукообразные центроиды) для того чтобы конформационное пространство вокруг подпорки было равномерно заполнено. Наконец, синтез каждого из заместителей должен осуществляться независимо от синтеза другого. Худшими свойствами обладают центроиды имеющие заместители только с одной стороны (центроиды – головастики). Центроиды могут быть подвижными (например, пептидный скелет), либо жесткими (циклические системы). Они могут содержать группы, которые способны реализовывать связевые взаимодействия с мишенью или не иметь такие.

В комбинаторной химии используется понятие privileged structure (привилегированная структура) – подструктурный признак, который присваивает желаемые (часто лекарственноподобные) свойства соединениям, содержащим этот признак. Она представляет собой некую неизменную структурную часть определенного семейства молекул, определяющую их активность к большому количеству разнообразных биомишеней. Часто состоит из полужесткого остова, который может иметь гидрофобные остатки (бензольные кольца, алкильные группы), не претерпевая при этом гидрофобный коллапс. Пример- диазепамная структура. В последнее время широко используется более точный термин “ привилегированные фрагменты ”, к которым относят фрагменты молекул, способные, за счет трехмерных характеристик своей структуры, связываться с большим числом биомишеней, тогда как другие части данных молекул могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью.

Следующие примеры подпорок иллюстрируют принципы, которые описаны выше:

Бензодиазепины, лактамы и пиридины являются примерами очень хороших центроидов. Они обладают небольшой молекулярной массой и значительным синтетическим потенциалом, который позволяет заполнить заместителями полностью все конформационное пространство.

Пептидные центроиды – подвижные центроиды. Они обладают способностью образовать водородные связи с мишенью. Их легко синтезировать и придать им большое разнообразие заместителей, которые образуются при использовании аминокислот, как строительных блоков. Дальнейшее замещение в них возможно как по терминальной амино-, так и по карбоксильной функции. Заместители, таким образом, окружают пептидную цепь, заполняя все конформационное пространство вокруг центроида. Однако если мы примем во внимание приведенное выше правило Липински, то тогда имеет смысл обсуждать только ди - и трипептиды с молекулярным весом около 500.

Остальные центроиды имеют некоторые недостатки.

Глюкоза может выступать как потенциальный центроид. Она обладает небольшой молекулярной массой и имеет пять заместителей вокруг цикла, однако введение различных заместителей требует сложной стратегии, как их защиты, так и ее снятия.

Стероиды могут также вступать как центроиды. Однако молекулярная масса скелета стероида лежит в пределах 250-300, что существенно ограничивает размер заместителей, которые могут быть ведены в структуру без превышения молекулярной массы в 500 единиц. Кроме того, в них имеется относительно мало позиций, в которые могут быть введены заместители и поэтому нет возможности заполнить все конформационое пространство вокруг стероидных подпорок.

Индольные центроиды могут выступать только как центроиды – головастики, поскольку введение заместителей в бензольное кольцо представляет довольно сложную проблему, по сравнению с функционализацией пиррольной части.