При антибиотикотерапии

Открытие антибиотиков — одно из важнейших дости­жений естествознания XX века. В медицине использование анти­биотиков положило начало эре эффективной химиотерапии, по­лучившей официальное название «антибиотикотерапия».

С применением антибиотиков связаны крупные успехи в борь­бе с инфекционной заболеваемостью, снижении смертности, лик­видации многих эпидемических процессов, улучшении демогра­фических показателей.

Впервые термин «антибиотик» (от греч. «анти» — против, «bios» — жизнь) ввел в 1942 году 3. Ваксман, в переводе дослов­но означает — против жизни. Первичное толкование противо­положно его биологическому и медицинскому назначению. Од­нако эта терминология настолько прочно вошла в нашу жизнь, что, несмотря на несовершенство, термин «антибиотик» невоз­можно оспаривать и заменить другим.

Наиболее полную, научно обоснованную формулировку по­нятию «антибиотик» дал Н. С. Егоров в работе «Основы учения об антибиотиках» (1986): «Антибиотики — специфические про­дукты жизнедеятельности организмов или их модификации, об­ладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (вирусам, бактериям, актиномицетам, грибам, водорослям, простейшим) или к злока­чественным опухолям, избирательно задерживая их рост или по­давляя развитие». В этой сложной формулировке отсутствует ука­зание на то, жизнедеятельность какого организма имеется в виду. И это не случайно. Сейчас твердо установлено, что антибйотики или антибиотические вещества способны вырабатывать любые живые организмы — растения и микробы, холоднокровные, пре­смыкающиеся, беспозвоночные и млекопитающие;

Несмотря на то, что наука об антибиотиках — молодая отрасль медицины, летоисчисление которой начинается с 1940 года, ее ста­новлению способствовали поиски ученых конца XVIII и XIX века.

Краткая хроника наиболее значимых исследований.

В 1877 году Л. Пастер доказал способность аэробных бакте­рий подавлять рост возбудителя сибирской язвы.

Во второй половине XIX века (1845—1901) русские ученые В. А. Манассеин и А. Г. Полотебнов впервые показали, что гри­бы из рода Penicillium могут задерживать развитие некоторых кожных заболеваний.

В 1896 году Р. Гозио выделил из культуральной жидкости од­ного из видов Penicillium кристаллическое соединение — микофеноловую кислоту, которая подавляет рост возбудителя сибирс­кой язвы.

В 1899 году Эммерих и Л. Лоу получили из Ps. pyocyanea ак­тивное антибиотическое вещество — пиоцианазу, обладающую свойствами антисептика.

В 1951—1953 годах В. С. Деркач выделил из культуральной жидкости синегнойной палочки вещество, обладающее выражен­ным противоопухолевым действием, И создал достаточно актив­ный противоопухолевый препарат неоцид, который в течение мно­гих лет использовался для лечения онкологических заболеваний.

В 1910—1913 годах О. Блэк и У. Алсберг выделили из культу­ральной жидкости грибов рода Penicillium пеницилловую кислоту. В 1929 году А. Флеминг открыл первый антибиотик — пеницил­лин, а в 1940 году 3. В. Ермольева получила пенициллин в кристал­лическом виде.

С получения и клинического использования пенициллина и начинается эра антибиотикотерапии. В Отличие от других про­дуктов жизнедеятельности (органических кислот, спиртов и им подобных соединений) антибиотики характеризуются четырьмя основными признаками:

антибиотики — конечные продукты обмена, по биологичес­ким свойствам являющиеся антиметабодитами;

антибиотики обладают высокой биологической активностью по oтношeнию к чувствительным к ним организмам (например, пенициллин в концентрации 0,000001 г/мл оказывает четко выра­женное бактерицидное действие на чувствительные к нему бакте­рии);

антибиотикам присуща избирательность действия. Каждый из них проявляет свое действие лишь в отношении определенных видов, не оказывая заметного влияния на другие формы живых существ. Так, бензилпенициллин задерживает развитие грамположительных кокков и не оказывает действия на грамотрицательные бактерии, трибы или другие виды организмов;

безвредность для человека и животных отличает антибиотики от общебйологических ядов — сулемы, фенола, мышьяка, подав­ляющих жизнедеятельность любого организма, вступающего с ним в контакт.

За единицу антибиотической активности принимают мини­мальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост определенного числа клеток стандартного тест-штамма микроорганизма в единице объема питательной среды.

В настоящее время известно более 6000 антибиотических ве­ществ. И это требует их классификации; Сейчас используют че­тыре вида классификаций антибиотиков— по биологическому происхождению; механизму биологического действия; спектру биологического действия; химическому строению.

Классификация антибиотиков по биологическому происхож­дению:

Антибиотики, образуемые эубактериями:

представителями рода Pseudomonas — пиоцианин (Ps. aeruginosa), вискозин (Ps.viskosa);

представителями рода Micrococcus, Streptococcus, Diplococcus,

Chromobacterium, Escherichia, Proteus — диплоцин, продигиозан, колиформин, протаптины;

бактериями рода Bacillus — грамицидины, субтилин, полимиксины, колистатин.

Антибиотики, образуемые микроорганизмами рода Streptomyces,— стрептомицин, тетрациклины, новобиоцин, актиномицины.

Антибиотики, образуемые несовершенными грибами,— пеницил­лин, гризеофульвин.

Антибиотики, образуемые грибами, относящимися к классам базидомицетов и аскомицетов,— термофиллин, лензитин, хетомин.

Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями, низшими растениями,— усниновая кислота (бинан), хлореллин.

Антибиотики, образуемые высшими растениями,— аллицин, рафанин, фитоалексины: пизатин (горох), фазеолин (фасоль).

Антибиотики животного происхождения — лизоцим, экмолин, круцин, интерферон.

Классификация антибиотиков по механизму биологического действия:

Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки,— пенициллины, бацитрацин, ванкомицин, цефалоспорин, Д-циклоспорин.

Антибиотики, нарушающие функции мембран,— альбомицин, аскозин, грамицидины, кандицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин. ',

Антибиотики, избирательно подавляющие синтез (обмен) нук­леиновых кислот:

РНК-актиномицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин;

ДНК-актидион, брунеомицин, митомицины, новобиоцин,

саркомицин, эдеин.

Антибиотики —ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов — азасерин, деконин, саркомицин.

Антибиотики, подавляющие синтез белка,— бацитрацин, виомицин, канамицин, метимицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин.

Антибіотики — ингибиторы дыхания — антимицины, олигомицин, патулин, пиоцианин, усниновая кислота (бинан).

Антибиотики — ингибиторы окислительного фосфорилирования — грамицидины, колицины, олигомицин, тироцидин, валиномицин.

Антибиотики, обладающие антиметаболитными свойствами,— фураномицин.

Антибиотики-иммунодепрессанты — актиномицины С и Д, оливомицин, брунеомицин, рубомицин.

Классификация антибиотиков по спектру биологического дей­ствия:

Противобактериальные антибиотики узкого спектра действия, активные в отношении грамположительных бактерий.

Группа пенициллина - бензилпенициллин, бициллин, феноксиметилпенициллин. / Полусинтетические пенициллины:

кислотоустойчивые, неактивные в отношении пенициллиназоустойчивых стафилококков — пропициллин, фенетициллин;,

кислотоустойчивые, активные в отношении пенициллиназоустойчивых стафилококков,— оксациллин, клоксацил-лин, диклоксациллин.

Полусинтетические цефалоспорины — цефалоридин, цефалотин, цефалоглицин, цефалексин, бацитрацин, ванкомицин, ристомицин, линкомицин, новобиоцин.

Макролиды — эритромицин, олеандомицин, карбомицин, спирамицин, лейкомицин, Тилозин, фузидин. Противобактериальные антибиотики широкого спектра действия.

Биосинтетические тетрациклины — хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, диметилтетрациклин;

полусинтетическйе тетрациклины — метациклин, доксициклин, моноциклин, хлорамфеникол;

полимиксины, колистин;

аминогликозиды — стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, гигромицин;

грамицидин С; и полусинтетические пенициллины— ампициллин, карбени-

циллин.

Противотуберкулезные антибиотики — стрептомицин, кана­мицин, виомицин, циклосерин.

Противогрибковые антибиотики — нистатин, гризеофудьвин, леворин, амфотерицин В, кандицин, трихотецин.

Противоопухолевые антибиотики — актиномицин С, митомицинС, оливомицин, брунеомицин, рубомицины. ^

Противоамебные антибиотики— фумагиллин,

Классификация антибиотиков по химическому строению:

антибиотики ациклического строения;

антибиотики алициклического строения;

антибиотики ароматические;

тетрациклины;

антибиотики-хиноны;

антибиотики, содержащие кислород-гетероциклические соединения;

антибиотики-олигомицини;

антибіотики - макролиды;

аминогликозидные антибиотики;

антибиотики, содержащие азот- гетероциклические соедине­ния; антибиотики-полипептиды; антибиотики-дипсипептиды;

актиномицины;

стрептомицины;

металлсодержащие соединения.

Более чем полувековое применение антибиотиков не оста­лось без отрицательных последствий. Они сфокусировались на двух главных направлениях — побочное действие антибиотиков нa микробы и на человеческий организм.

Подходя к вопросам понимания механизмов антибиотикорезистентности, следует особо подчеркнуть, что учение об антибиотиках сформировалось на фундаментальной основе изучения мик-

12 «Микробиология» 177

робиологического эффекта антагонизма и реализовалось блестя­щим использованием этих результатов — созданием А. Флемин­гом первого антибиотика — пенициллина.

Взаимодействие микроорганизмов в условиях естественного обитания и паразитирования происходит разнообразно, в том числе путем антагонизма, паразитизма, хищничества, метабиоза и сим­биоза.

Все известные классы антибиотиков либо представляют со­бой биологические производные эффекта микробного антагониз­ма, либо имитируют этот эффект синтезированными химически­ми препаратами, аналогичными или родственными по химическому составу соответствующим микробиологическим продуктам.

Антагонизм между различными микроорганизмами проявля­ется:

истощением питательной среды более активным, участником микробной ассоциации, что приводит к задержке развития двух микроорганизмов;

изменением рН окислительно-восстановительного потенци­ала, осмотических свойствсреды, ее поверхностного натяжения и других факторов, обуславливающих задержку развития и ги­бель тех или иных микробов в ассоциации;

образованием микробом-антагонистом токсических продук­тов — антибиотиков.

Антагонизм между различными микроорганизмами в своем биологическом эффекте принципиально характеризуется четырь­мя типами реакций:

антагонизм in vitro и in vivo;

антагонизм угнетающий (бактериостатический), бактерицид­ный, бактериолитический антагонизм функций;

антагонизм роста;

односторонний и двусторонний, внутри- и межвидовой, гете-ро- и изоантагонизм.

К Созданию антибиотиков прямое, избирательное отношение имеет вид антагонизма, проявляющийся продукцией токсических метаболитов, обладающих способностью угнетать жизнедеятель­ность или убивать бактериальную клетку.;

Следует особо отметить, что подразделение на бактерицид­ные и бактериостатические является весьма условным для всех известных антибиотиков, поскольку этот биологический эффект пропорционален концентрации действующего препарата. Уни­версальная способность антибиотиков проявлять бактериоста­тический эффект и определяет проблему антибиотикорезистентности.

Любой из известных антибиотиков способен оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие лишь в отноше­нии тех микроорганизмов, которые являются его природними ан- -

|тагонистами. Этим и определяется спектр активности современных антибиотиков. Чем глубже антагонистические взаимосвязи продуцента антибиотика, тем шире спектр антимикробного дей-ствия получаемого препарата. Чувствительность микробов-мишеней также зависит от этого биологического взаимодействия. Микробы, которые в природных условиях паразитирования выступают |как метабионты или симбионты, никогда не будут чувствительны |к антибиотикам, полученным от соответствующих продуцентов. Это первое, ведущее положение в учении об антибиотиках, с которым связаны как положительные, так и отрицательные эффекты применения этих препаратов.

Второе базовое положение, характеризующее положительные и отрицательные качества антибиотиков, заключается в том, что, не обладая способностью прямой дезорганизации химической структуры бактериальной клетки-мишени, как это свойственно антисептикам, они проявляют свое действие через избирательное блокирование одной из составных пластической и биохимичес­кой функции микробной клетки. Именно это и составляет основу классификационного подразделения антибиотиков по механизмам биологического действия (на клеточную оболочку, клеточ­ную мембрану, процессы дыхания, ингибиция ДНК и РНК, син­тез белков и т. д.). -

В чем отрицательный смысл такой биологической активнос­ти антибиотиков и какое отношение это имеет к проблеме анти-биотикорезистентности? Микробная клетка, представляя собой одноклеточный организм с исключительно развитыми адаптаци­онными возможностями, способна эффективно перестраивать свои биохимические и биологические функции под влиянием факторов, ингибирующих один из основных процессов жизнедеятельности. Так, известно, что под влиянием антибиотиков, действующих на клеточную оболочку, бактерии способны, сохраняя жизнеспособность и основные биологические и патогенные свойства, лишаться клеточной оболочки, формируя сферопласты, не- стабильные, условно-стабильные и стабильные L-формы. Под влиянием препаратов, подавляющих процессы аэробного дыхания, то есть основные компоненты цикла Кребса, микроорганизмы эффективно переходят на факультативный или облигатный тип анаэробного дыхания. Примером этому могут служить антибиотикорезистентные штаммы стрептококка, характеризующиеся об-лигатным анаэробизмом. Именно антибиотикорезистентные ана­эробные стрептококки являются основными возбудителями обструктивных бронхитов детей раннего возраста, смертность от которых очень велика.

Таким образом, формирующаяся антибиотикорезистентность сопровождается существенным изменением структуры и основ­ных функций бактериальной клетки. С антибиотикорезистентны-

12* 179

ми штаммами связано изменение основной структуры инфекцион­ных заболеваний, их типичной клинической характеристики, что исключительно затрудняет процесс диагностики, лечения и про­филактики современных инфекционных заболеваний. При этом атипичность основных свойств микробных штаммов пропорцио­нальна уровню их антибиотикорезистентности. Поэтому специа­листам крайне важно знать объективные критерии классификации микроорганизмов по степени чувствительности к антибиотикам. А. Б. Черномордик подразделяет микроорганизмы на пять основ­ных групп:

чувствительные — развитие подавляется терапевтическими дозами антибиотиков;

среднечувствительные — терапевтический эффект достигает­ся при использовании максимальных терапевтических доз анти­биотика;

умеренно устойчивые.— лечебное действие наблюдается при локализации инфекционного агента только в том органе, в кото­ром накапливается антибиотик;,

устойчивые — препараты не оказывают лечебного действия;

зависимые — слабо или совсем не развиваются, если отсут­ствует антибиотик, ставший для них фактором роста.

Из приведенной классификации следует, что микробы в про­цессе взаимодействия с антибиотиками способны не только по повышающемуся уровню формировать устойчивость, но вклю­чать эти препараты в основной цикл своего роста, то есть опреде­лять жизнедеятельность в зависимости от антибиотика.

Первоосновой формирования антибиотикорезистентности микроорганизмов является наличие у антибиотиков бактериоста-тического действия. Регистрируемая в микробиологических опы­тах задержка роста при проявлении антибиотиком бактериостатического действия в биологическом плане характеризует собой акт приспособления микробной клетки к действию препарата, в про­цессе которого перестраивается соответствующая пластическая или биохимическая функция, достигается селективный эффект отбо­ра наиболее устойчивых особей, дающих генерации антибиотикорезистентных штаммов.

Сформировавшись как фундаментальное направление меди­ко-биологической науки, проблема антибиотикорезистентности теоретически основывается на двух взаимодополняющих концеп­циях — хромосомной и внехромоеомной.

Основу хромосомной концепции антибиотикорезистентнос­ти разработал Demereek (1959) в виде гипотезы полигенной систе­мы, при которой каждая последующая ступень формирования ан­тибиотикорезистентности контролируется отдельным участком (локусом) хромосомы — это мутационная теория антибиотикоре­зистентности. Она основывается на известной способности анти-

биотиков оказывать мутагенное действие на бактериальную клетку посредством таких генетических механизмов как трансдукция, трансформация и конъюгация. Сейчас доказаны два основных типа формирования антибиотикорезистентности по хромосомному типу:

пенициллиновый — «малые мутации» — многофазные, медленные, многоступенчатые нарастания резистентности;

стрептомициновый — быстрое возникновение высоких уров­ней резистентности.

Но мутационная (хромосомная) теория не может объяснить многообразие формирования лекарственной устойчивости у мик­роорганизмов. Проведенный в 60-х годах в Лондоне специальный симпозиум по Вопросам адаптации микроорганизмов в качестве альтернативы мутационной теории выдвинул положение о том, что лекарственная устойчивость у микробов может формировать­ся как результат:

разрушения антибиотиков неспецифичными ингибиторами, в том числе микробными ферментами;

эффекта непроницаемости клеточной стенки бактерий для проникновения лекарственного препарата;

устранения из биохимического обмена бактериальной клетки энзиматического процесса, который может быть блокирован лекарственным препаратом.

Определяя элементы общности и различий хромосомной и внехромосомной устойчивости у бактерій, Д. Г. Кудлай показала следующее: внехромосомная устойчивость, как правило, множественная, а хромосомная — моноспецифическая;

гены внехромоеомной устойчивости укорачиваются одновременно, либо спонтанно, либо под действием определенного соединения. Хромосомная устойчивость более стабильна;

характерной особенностью эписом является независимость их поведения от хромосомы бактерий (при репликации, элиминации и т. д.).

В настоящее время установлено, что генетическую основу вне­хромоеомной устойчивости определяют R-плазмиды, содержащие гены, сообщающие клетке-хозяину резистентность к различным лекарственным препаратам, прежде всего к антибиотикам.

R-плазмиды состоят из компонентов, выполняющих различ­ные функции. В их составе содержатся фрагмент — фактор пере­носа резистентности (ФПР), ответственный за перенос резистен­тности, R-детерминанты и гены резистентноети.

Если хромосомная устойчивость формируется по законам му­тации от материнской клетки, испытавшей действие антибиотика, и, следовательно, ограничена одним определенным штаммом, то эпидемиологические аспекты внехромоеомной устойчивости вы­ражены гораздо сильнее. Плазмиды отличаются высоковыражен-

ной инфекциозностью, способны передаваться устойчивым доно­ром чувствительному реципиенту, обеспечивая его плазмиднонаведенную устойчивость к антибиотику, с которым не было пря­мого контакта. Этим и определяется вся сложность преодоления внехромосомной лекарственной устойчивости.

Клинические штаммы в проявлении своей антибиотикорезистентности генетически сочетают как хромосомный, так и внехромосомный механизмы устойчивости — это крайне осложняет ре­шение проблемы антибиотикорезистентности.

Перспективные направления решения проблемы инфекцион­ной передачи R-плазмидной устойчивости:

предупреждение образования пилусов на клеточной стенке бактерии путем применения мембранотропных и поверхностно-активных веществ;

воздействие на белоксинтезирующую систему бактерий с целью повышения ее чувствительности к антибиотикам;

подавление ферментов, инактивирующих антибиотики;

рациональное использование антибиотиков в клинике.

Рассматривая спектр побочного действия антибиотиков на че­ловеческий организм, следует отметить, что частота осложнений от антибиотикотерапии неуклонно возрастает. И осложнения носят, прежде всего, аллергический характер. Так, до 1951 года в литера­туре был описан единственный случай анафилактического шока со смертельным исходом на введение антибиотика. В 1957 году, по данным ВОЗ, анафилактический шок встречался в среднем на каждые 70 тысяч больных; в 1959 году побочные реакции на введе­ние антибиотиков составили 1 %, причем на каждые 1070 случаев 800 представляли собой анафилактический шок. В настоящее вре­мя побочные явления от антибиотикотерапии пенициллином ре­гистрируются в 37—63 % случаев, причем 89,4 % из них составля­ют аллергические реакции.

Рассмотрим основные принципы профилактики лекарствен­ной аллергии. Они включают две группы мероприятий: ограниче­ние возникновения сенсибилизации и предупреждение аллерги­ческих реакций у сенсибилизированных лиц.

Одна из причин высокой частоты аллергических реакций на лекарства — игнорирование мер профилактики.

Всех больных, которым необходимо ввести антибиотик, мож­но разделить на две группы. К первой группе относятся лица, не имевшие в прошлом каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносящие все лекарственные средства, пищевые про­дукты, контакты с бытовыми химическими веществами, а также никогда ранее не принимавшие лекарств. Эта группа больных может получать антибиотики без ограничений, и у них нецелесо­образно проводить какие-либо меры по выявлению скрытой ал­лергии.

Вторая группа — больные с отягощенным аллергоанамнезом могут быть разделены по степени риска на три категории:

первая степень риска — лица, у которых сведения о непере­носимости лекарственных веществ отсутствуют, но они страдают различными аллергическими или инфекционно-аллергическими заболеваниями. Для профилактики лекарственной аллергии и ана­филактического шока им сначала делают накожные (скарификационные) или подъязычные (сублингвальные) пробы. При отри­цательном результате ставят внутрикожную пробу и через 30 минут при отрицательном результате вводят основную терапевтическую дозу;

вторая степень риска — больные, имеющие в анамнезе непере­носимость какого-либо препарата или страдающие пищевой или химической аллергией. Лекарственные пробы им делают в следую­щей обязательной последовательности: первоначально наиболее безопасные (компрессную или капельную), затем накожную и подъ­язычную и лишь после этого внутрикожную. После этого вводят антибиотик;

третья степень риска — у лиц этой группы в прошлом наблю­дались тяжелые лекарственные аллергические реакции. Они не переносят многих лекарств, сходных по химическому строению, а также препаратов других химических групп. Таким больным лю­бые контактные пробы противопоказаны на первом этапе, их кровь исследуют лабораторно. При отрицательных результатах последо­вательно ставят компрессную или капельную, потом накожную или подъязычную и лишь затем — внутрикожную пробы. При отрица­тельных результатах вводят терапевтическую дозу антибиотика.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ВАКЦИНЫ

Изобретение и применение первых вакцин положило начало развитию иммунологии, которая ныне превратилась в фун­даментальную биологическую науку. Одновременно с развитием иммунологии совершенствовалась вакцинопрофилактика, которая продолжает существовать как са­мостоятельная дисциплина — вакцинология.

Термин «вакцина» происходит от англ. «wacca» — корова и вос­ходит к выдающемуся результату многолетних исследований ан­глийского врача Э. Дженнера по созданию противооспенного про­филактического препарата, способствовавшего переводу этой гроз­ной инфекции в управляемую, который завершился полной ликвидацией оспы на планете.

В классификации видов приобретенного иммунитета вакци­ны и обеспечиваемая ими вакцинопрофилактика относятся к ис­кусственному активному иммунитету, основывающемуся на фор­мировании специфической невосприимчивости организма за счет введения иммуногенных препаратов.

Термин «вакцина» в настоящее время объединяет различные препараты из бактерий, токсинов, вирусов и т. д., способных при введении в организм инициировать развитие адекватной иммунологической реакции, завершающейся формированием специфи­ческой невосприимчивости.

Основу активной иммунопрофилактики составляют традици­онные вакцины:

• живые ослабленные (аттенуированные);
• убитые микроорганизмы;
• анатоксины (обезвреженные токсины).

Из этой классификации следует, что вакцина представляет собой бактерийный препарат, сохранивший антигенность и иммуногенность, но не способный вызвать в организме соответству­ющее заболевание.

Однако большинство природных антигенов (микроорганиз­мы, анатоксины), а также выделяемые из них химические вещес­тва и комплексы (белки, полисахариды и т. д.) являются сложны­ми структурами, а, следовательно, при иммунизации вызывают нецелесообразный иммунный ответ, направленный не только про­тив протективного, но и сопутствующего антигена. Поэтому уби­тые вакцины в настоящее время из раздела вакцинологии выде­лились в самостоятельные направления:

· химические вакцины — антигенные составные химической структуры микробной клетки;

· искусственные антигены и вакцины.

Аксиомой любого направления вакцинологии является сохра­нение в получаемом бактерийном препарате максимальной антигенности и иммуногенности. Рассмотрим в этом аспекте основ­ные способы получения вакцин, они не являются альтернативными и зависят от вида сообщаемого иммунитета

нестерильный (регламентирует получение аттенуированных живых вакцин);

стерильный (убитые, химические вакцины, искусствен­ные антигены и вакцины);

напряженности иммунитета

стойкий (убитые, химические вакцины, искусственные ан­тигены и вакцины);

ослабленный, проходящий, кратковременный (живые вак­цины);

наличия структурно оформленного протективного антигена и возможности его изоляции из микроорганизма

при наличии (химические вакцины, искусственные анти­гены и вакцины);

при отсутствии (живые или убитые вакцины).