Сульфаниламидные препараты

Научно-практическое становление химиотерапии как одного из наиболее эффективных направлений лечения инфекционных заболеваний связано с синтезом первого сульфаниламидного производного — азокрасителя — красный стрептоцид (пронтозил). Впервые противококковое действие стрептоцида доказал в 1934 году в опытах in vivo немецкий бактериолог Г. Домагк. Однако уже в следующем году было установлено, что в организме красный стрептоцид распадается на высокоактивный в антибактериальном отношении амид сульфаниловой кислоты и чрезвычайно токсичный для организма и не обладающий специфическим действием триаминобензол. С этого момента начинается бурное развитие исследований по синтезу сульфаниламидных препаратов, обладающих высокой антибактериальной активностью при отсутствии или минимальном проявлении органотропности — токсического действия на организм.

В 1937 году в СССР был синтезирован сульфидин, а затем еще более эффективные сульфаниламидные препараты — норсульфазол, этазол, фталазол и др.

Именно с этими препаратами связаны успехи советской медицины в борьбе с такими грозными инфекционными заболе-

ваниями как сепсис, менингит, пневмония, гонорея и др. Благодаря им в период Великой Отечественной войны в строй возвращались более 70 % раненых, а в войсках почти за четырехлетний период боевых действий не было зарегистрировано ни одной эпи­демии.

В настоящее время сульфаниламиды составляют основную группу химиопрепаратов из разряда синтезированных химических соединений, используемых для лечения и профилактики ин­фекционных заболеваний.

Отличительная особенность сульфаниламидов и представленных выше химиотерапевтических препаратов состоит в том, что они не пригодны для парентерального применения. Основные способы их использования — наружный и внутренний, исключением является сульфален-меглюмин.

Все сульфаниламиды в зависимости от способности всасываться из желудочно-кишечного тракта и скорости выведения из организма делятся на пять основных групп. Первая группа, в свою очередь, подразделяется на четыре подгруппы, дифференциальным отличием которых является скорость выведения препарата из организма. Ее оценочным критерием является показатель Т₅₀ — время в часах, в течение которого концентрация Препарата в крови уменьшается в два раза (табл. 4).

Таблица 4 Классификация сульфаниламидных препаратов

Срок действия	Т50	Выделение с мочой	Суточная доза	Интервал между приемами	Наименование препарата
^./ | Короткое	Менее	16 часов	4-6 г	4—6 часов	Стрептоцид,
(2—3 часа)	8-10 часов			(4 раза в сутки)	этазол, норсульфазол, сульфа
					димезин, уросульфан
|Средней продолжительности(более 10 часов)	До 16 часов	16-24 часа	2-3 г	8—12 часов (2 раза в сутки)	Сульфазин, сульфаметоксазол
Длительное (до 36 часов	24-48 часов 24-56 часов	1-1,5 г	24-56 часов (1 раз в сутки)	Сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфамо- нометоксин
Сверхдлительное	7 дней	65 часов, 60 % цир	1,5-2 г	7 дней (1 раз в	Сульфален (келфизин)
		кулирует в крови в тече-		неделю)	сульфален-меглюмин
		ние 9 дней

1. Сульфаниламиды общего действия. Быстро всасываются, применяются для лечения различных инфекционных заболеваний.

Подгруппа 1 — Т₅₀ менее 10 часов (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин, уросульфан).

Подгруппа 2 (средней продолжительности действия) — Т₅₀ 10—24 часа (сульфазин, сульфаметоксазол).

Подгруппа 3 (длительного действия) — Т₅₀ свыше 24 часов, достигая 56 часов (сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфапиридозин).

Подгруппа 4 (сверхдлительного действия) — Т₅₀ около 56 ча­сов (60 % циркулирует в крови в течение девяти суток) — сульфален, или келфизин, соль сульфалена — сульфален-меглюмин, при­меняется парентерально.

2. Сульфаниламиды, медленно и плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта — фталазол, фтазин, сульгин, приме­няются для лечения кишечных инфекций.

3. Сульфаниламиды, выделяющиеся в основном почками — уро­сульфан — используются для лечения гнойно-воспалительных поражений мочевыделительной системы (циститов, пиелитов, пиелонефритов).

4. Салазосульфаниламиды —салазосульфапиридин, салазопиридазин (салазодин), салазодиметоксин — группа препаратов, со­четающая салициловую кислоту и сульфаниламиды, оказывают одновременно антибактериальное и противовоспалительное дей­ствие. Наиболее эффективны при лечении неспецифических яз­венных колитов.

5. Группа сульфаниламидов, используемых наружно в виде эмульсий, мазей, растворов, порошков, присыпок, линиментов. Предшественником этой группы препаратов является стрептоцид белый, все другие препараты рассматриваются как производные стрептоцида.

Общие свойства сульфаниламидных препаратов:

высокая антибактериальная активность против гноеродных кокков (стрепто-, менинго-, пневмо-, гонококков), сочетающая­ся с действием на грамотрицательные бактерии (E.сoli);

способность быстро всасываться и определяться в терапевти­ческих концентрациях в крови уже через 2—3 часа;

преодоление гематоэнцефального барьера — через 4 часа те­рапевтическая концентрация определяется в спинномозговой жидкости. Учитывая данные свойства, препараты этой группы применяются для лечения менингитов, ангин, хронического тонзиллита. Они также эффективны для лечения рожистого воспа­ления, пиелонефрита, цистита, энтероколита.

Сульфаниламиды проявляют бактериостатическое действие за счет нарушения образования микробами необходимых для их раз­вития ростовых факторов — фолиевой и дигидрофолиевой кислот

и других веществ, в молекулу которых входит парааминобензойная кислота. По химическому строению сульфаниламиды близки к парааминобензойной кислоте, поэтому вместо нее захватываются микробной клеткой и тем самым нарушают течение в ней обмен­ных процессов. Все это тормозит жизнеспособность микробной клетки, ее рост, размножение и способствует более эффективно­му действию специфических и неспецифических факторов защи­ты организма.

Побочный аффект сульфаниламидов. Сульфаниламидные пре­параты вызывают аллергические и другие побочные явления — тошноту, рвоту, дерматиты, невриты, иногда наблюдается нару­шениеЦНС и часто — нарушение функции почек. Из-за плохой растворимости еульфаниламиды и продукты их ацетилирования могут выпадать в почках в виде кристаллов.

К отрицательным свойствам стрептоцида и его производных относится токсическое влияние на кроветворную систему — лей­копения, агранулоцитоз. Поэтому с 1986 года медицинская про­мышленность прекратила производственный выпуск белого стреп­тоцида и его производных, а клиническая практика — медицинское использование. Взамен рекомендованы менее токсичные препа­раты, — этазол, сульфадимезин и др.

В ряду химиотерапевтических препаратов одной из перспек­тивных групп являются производные нитрофурана. Нитрофураны |эффективны в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных микробов, некоторых вирусов, трихомонад, лямблий. Цен­ное качество нитрофуранов — способность задерживать рост мик­роорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда имеют некоторые различия в спектре действия: фурацилин действует на грамположительные и грамотрицательные бак­терии; фуразолидон эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, трихомонад и лямблий; фуразолин — в отношении грамположительных бактерий; фурадонии и фурагин — особенно эффективны при инфекциях мочевых путей.

Противотуберкулезные препараты — особая группа препара­тов» с применением которых развилось самостоятельное направ­ление — химиотерапия и химиопрофилактика туберкулеза. Весь арсенал противотуберкулезных средств представлен двумя груп­пами.

Препараты первого ряда — основные противотуберкулезные препараты, характеризующиеся высоким уровнем этиоспецифического действия на возбудителя туберкулеза: изониазид (гидразид изоникотиновой кислоть),фтивазид, салюзид, который комбини­руется со стрептомицином и выпускается в виде стрептосалюзида;

метазид; стрептомицин;ПАСК — парааминосалициловая кислота;

рифампицин; рифампицин SV.

Однако к препаратам первого ряда быстро формируются лекарственноустойчивые варианты возбудителя туберкулеза, вслед­ствие чего противотуберкулезная терапия с использованием этих препаратов становится неэффективной или малоэффективной.

В таких случаях применяют противотуберкулезные препара­ты второго ряда (или резервные). По сравнению с препаратами пер­вого ряда резервные противотуберкулезные препараты менее ак­тивны в отношении возбудителя туберкулеза, но, и это чрезвычайно важно, они способны подавлять жизнеспособность штаммов ту­беркулезных бактерий, устойчивых к противотуберкулезным пре­паратам первого ряда: этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацитазон, канамицин, флоримицин.

Такое принципиальное подразделение противотуберкулезных препаратов на основные и резервные в настоящее время в ка­кой-то мере утрачивает свою первоначальную значимость в свя­зи с глобальной микробиологической проблемой устойчивости па­тогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Поэтому с учетом особенностей этиологической структуры совре­менного туберкулеза и антибактериальной резистентности возбуди­теля противотуберкулезные препараты распределяют по степени эффективности: изониазид и рифампицин — наиболее эффектив­ные; по степени снижения эффективности: стрептомицин — ка­намицин — пиразинамид — этионамид — протионамид — этам­бутол — циклосерин — флоримицин — ПАСК.

Противовирусные препараты:

ремантадин — эффективен при гриппозной инфекции, вы­званной вирусом типа А;

оксалин — эффективен при аденовирусных инфекциях кожи, глаз, вирусном рините;

теброфен — оказывает вируцидное действие, применяется для лечения вирусных заболеваний глаз, кожи, плоских борода­вок у детей;

ридоксол — в виде мази при Простом герпесе;

бонафтон — при вирусных заболеваниях кожи, глаз, слизис­той оболочки рта;

метисазон — подавляет репродукцию вирусов оспенной груп­пы, задерживает распространение вируса в коже;

йодоксиуридин — против вируса Herpes simplex, вызывающего кератит;

госсипол — продукт, получаемый из семян хлопка, обладает химиотерапевтической активностью против различных штаммов вирусов. Выпускается в виде порошка, линимента;

интерферон — эффективный противовирусный препарат, по­лученный в 1957 году из лейкоцитов донорской крови человека, назначается для профилактики и лечения гриппа и других вирус­ных инфекций. Применяется интраназально.

Сейчас на основе элементов генной инженерии получены мик­робиологические продуценты интерферона — кишечной палочке сообщен ген продуцента интерферона. Этот интерферон использу­ется не только интраназально, но и парентерально. Основные правила использования химиопрепаратов:

\. Определение возбудителя и его чувствительности к исполь­зуемому препарату. При установлении возбудителя подбирают препарат с соответствующим спектром действия; если возбуди­тель неизвестен, выбирают препарат широкого спектра действия или комбинацию препаратов, суммарный эффект которых вклю­чает вероятных возбудителей (до определения этиологии).

2. Начинать лечение необходимо возможно раньше. В начале заболевания микробов меньше, они находятся в стадии размно­жения и роста, и, таким образом, наиболее чувствительны к дей­ствию химиопрепаратов.

3. Дозы препаратов должны быть достаточно высокими, что­бы обеспечить в крови и тканях бактериостатические и бактери­цидные концентрации. В начале лечения часто дают ударную дозу, превышающую последующие.

4. Продолжительность лечения должна быть оптимальной. При необходимости проводятся повторные курсы лечения.

5. Следует выбирать наиболее рациональный путь введения, учитывая свойства препарата.

6. При комбинировании препаратов необходимо знать синергизм их действия и особенности фармакокинетики с учетом топонимики пораженных органов.