Взаимосвязь между биоактивностью лекарств и их строением

На биологическую активность лекарств, как правило, влияют следующие факторы:

– физико-химические свойства (растворимость вещества в воде и жирах, ионизация вещества, коэффициенты распределения и др.);

– химические параметры (определ. электронной плотности в молекуле, типы химсвязей, которые это вещество образует с рецептором);

– пространственные параметры (площадь молекулы, межатомные расстояния и стереохимические особенности).

Растворимость – способность лекарственного вещества находиться в гидрофильной и липофильной фазах; характеризуется коэффициентом распределения (отношение конц-ции вещества в липофильной фазе к конц-ции этого же вещества в водной фазе).

Чтобы определить, насколько полно будет доставлено лекарственное вещество к рецептору, моделируют процесс на несмешивающихся жидкостях (например, вода-органика). От коэффициента распределения вещества в двух фазах будет зависеть полнота доставки лекарства к рецептору.

Ионизация – очень важный процесс, т.к. многие вещества проявляют свою биоактивность только в виде ионов. Рассмотрим, к примеру, аминоакридины, которые действуют только в виде катионов:

В организме 3- и 9-аминоакридины легко протонируются и действуют как антибактериальные вещества только в виде катионов. Легкость протонирования этих аминоакридинов зависит от высокой основности исходных соединений (протонированные формы имеют дополнительную резонансную стабилизацию). Основность 1- и 4-аминоакридинов гораздо ниже, поэтому эти соединения очень плохо протонируются в организме, и, в результате чего, не проявляют терапевтическую активность.

Для проверки ионности активного вещества была получена 9-аминоакридин-2-карбоновая кислота:

Данная структура находится в виде биполярного иона (цвиттер-иона) и не проявляет биологической активности. Было замечено, что при этерификации данной кислоты для ее эфира уже характерно проявление антибактериальной активности (закрыта карбоксильная группа, а значит и образование цвиттер-иона невозможно):

Схема 1

Для проверки того, что работает только катионная форма аминоакридина, испытали на проявление биоактивности анион акридин-2-карбоновой кислоты. Для этого аниона характерным было отсутствие антибактериальной активности:

Схема 2

Кроме того, ионизация вещества очень сильно влияет на растворимость препарата в липидной и гидрофильной фазах, а значит и на способность его пройти через клеточную мембрану и дойти до рецептора.

Биоактивность часто зависит от заместителей в молекуле.

На примере новокаина было проанализировано влияние электронных факторов на активность лекарств.

Схема 3

Так, было установлено, что новокаин максимальную местанестезирующую активность проявляет в том случае, когда в молекуле находится метокси- или этоксигруппа, но такое вещество оказывается чрезвычайно токсичным. Замена алкоксигруппы на аминогруппу приводит к незначительному снижению местанестезирующей активности препарата, но при этом вещество перестает быть токсичным. Если убрать заместитель из фенильной части молекулы, то вещество на 20% теряет свою местанестезирующую активность. Введение в молекулу электроноакцепторного заместителя, например NO₂-группы, приводит к полной потере местанестезирующей активности вещества.

Все эти факты объясняются электронным строением исходного вещества, которое действует только в виде иона, и группы, стабилизирующие образующийся ион, повышают его активность.