Гетероциклические соединения

β–лактамные антибиотики

В 1877 г. Пастер обратил внимание на токсическое действие плесеней, 1928г. – работы Флемминга по изучению пенициллинов, в 1941 г. был выделен бензилпенициллин (пенициллин- G), a в 1945 г. была установлена его структура:

Бензилпенициллин легко гидролизуется, гидролизом в различных средах можно установить составные части этого соединения:

Наличие тиазольного цикла позволил установить щелочной гидролиз:

Далее следовало установление наличия β–лактамного цикла:

Схема 58

В 1957 г. пенициллин-G был синтезирован в лаборатории, однако синтез является чрезвычайно громоздким и не используется на производстве.

По своей структуре бензилпенициллин напоминает полуоткрытую книгу, т.к. тиазольный цикл немного приподнят над плоскостью.

Группа СООН является очень важной в структуре пенициллинов, её нельзя закрывать или убирать; с другой стороны, данная группа легко ионизируется, а следовательно снижается активность пенициллинов против грамотрицательных микроорганизмов.

Метильные группы не влияют на активность соединения, их можно заменить, например, на этильные и т.п.

Сера не влияет на активность и свойства соединений, её можно заменить, например, на кислород.

Очень важно наличие напряженной конденсированной системы и аминогруппы, однако 6-аминопеницил-лановая кислота не обладает антибактериальными свойствами, в молекуле крайне важно присутствие ацильного заместителя (причем его можно варьировать)

Бензилпенициллин невозможно использовать в растворах, легко разрушается и легко переходит в пенициллоиновую кислоту:

Схема 59

Пенициллины еще легче подвергается изомеризации в кислой среде.

Существует необходимость менять структуру пенициллинов (бактерии производят β-лактамазу, которая разрушает лекарство).

Схема 60.

Повышенная напряженность бициклической системы приводит к очень сильному искривлению и торсионному напряжению, поэтому в условиях кислотного гидролиза происходит очень быстрое расщепление 4-членного цикла.

Карбонильная группа в β-лактамном цикле более чувствительна к атакам нуклеофилов, чем карбонильная группа обычного амида, что обусловлено своеобразным поведением амидного азота лактамного цикла.

β -лактамный азот не способен к перемещению свободной электронной пары в сторону карбонильной группы, т.к. при этом бициклическая система имела бы стерически сверхнапряженную форму, невозможную для реальных молекул. В результате свободная пара электронов локализуется на атоме азота, и карбонильная группа становится более электрофильной, чем можно было бы ожидать для нормального третичного амида. Нормальный третичный амид менее чувствителен к действию нуклеофилов, т.к. возможная резонансная структура снижает электрофильный характер карбонильного углерода.

Все это создает условия для легкой атаки ацильного заместителя на карбонильный углерод амидной группы, что приводит к изомеризации пенициллинового цикла. Продукты изомеризации не обладают антибактериальными свойствами.

Чтобы сделать изомеризацию невозможной необходимо ввести электроноакцепторные группы:

Схема 61

Пенициллин подавлял развитие грамположительных бактерий, а ампициллин активен и против грамотрицательных бактерий.

Кроме того, β-лактамный цикл можно сделать устойчивей, если ацильный заместитель является очень объемным:

метациллин устойчивей пенициллина-G, однако, является в 15 раз менее активным препаратом.

Объемный заместитель в ацильной части молекулы защищает β-лактамный цикл от воздействия β-пенициллиназы – фермента, продуцируемого бактериями. Этот фермент разрушает β-лактамный цикл.

Практически все антибиотики пенициллинового ряда являются полусинтетическими. Синтез антибиотиков пенициллинового ряда в промышленности, как правило, начинают с процесса ферментации, который состоит из двух основных этапов: самой ферментации (рост плесени) и процесса выделения основного действующего начала. Процесс очень сильно зависит от влияния условий окружающей среды, проводится в специальных ферментаторах, изготовленных из нержавеющей стали, объемом до 50 тыс л., при тщательном перемешивании, температуре 23-24°С, рН=6÷6,5 и постоянной аэрации. Для роста плесени создают питательную среду, состоящую из кукурузного настоя, лактозы, NaNO₃, CaCO₃, ZnSO₄, MgSO₄, KH₂PO₄. Процесс длится около 70 часов, после окончания роста плесени ее отделяют от культуральной жидкости на спецфильтрах и экстрагируют амилацетатом или хлороформом. Получают около 30-40% пенициллина-G.

Из пенициллина-G получают 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК) с помощью энзиматического процесса:

Схема 62

6-АПК сама по себе не обладает антибиотическими свойствами, но является исходным материалом для синтеза антибиотиков.

В качестве ацилирующих веществ используют азиды, хлорангидриды и ангидриды кислот. Широко применяются синтезы с применением защитных групп.