Патогенез наследственных молекулярных болезней

Патогенез болезни на молекулярном уровне

В зависимости от контролируемого конкретным геном продукта и от характера нарушения его при мутации соответствующим образом развёртывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он ещё не обнаружен.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развёртываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне ГУА урацила на аденин синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, вменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства НЬ (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой НЬ уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются, тромбируют капилляры и т.д.

Третий вариант патологического эффекта мутангного аллеля — отсутствие выработки первичного продукта. Этот вариант, очевидно, встречается наиболее часто. Естественно, что в этих случаях нарушается тот или другой процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников.При фенилкетонурии в крови накапливаются фенилала- нин и продукты его патологическою метаболизма, поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Нарушение обмена тирозина приводит к патологии образования меланина или тироксина. Недостаточность синтеза оксидазы гомогентизиновий кислот ы (сущность мутации в этом гене) ведёт к накоплению гомогентизиновой кислоты в крови, которая из-за высокой концентрации откладывается в хрящах, клапанах сердца. Это в конечном счёте с возрастом приводит к артритам и порокам сердца. Могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК., приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма).